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Blood | 热休克反应因子可用于儿童急性髓系白血病对治疗应答的预测

来源: 腾讯新闻 时间: 2022-04-03 07:51:58

撰文 | 苗馨芳 责编 | 周叶斌

尽管儿童急性髓系白血病(AML)的长期生存率已显著提高,但与儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)相比仍然欠佳。90%的儿童在诱导治疗后达到完全缓解,但仍有50%会复发,且复发后仅三分之一会被治愈。因此,儿童急性髓系白血病需要新的治疗手段以提高预后。

硼替佐米(Bortezomib, BTZ)是一种蛋白酶体抑制剂,对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤有效。在成人AML的临床试验中,BTZ可与AML标准化疗联合使用。BTZ通过干扰蛋白质稳态,使细胞中错误折叠的蛋白质毒性累积或蛋白质组压力导致细胞死亡。但BTZ治疗也会让细胞激活包括热休克反应等适应机制,使细胞在蛋白质毒性压力下存活。热休克反应由热休克反应因子1(缩写为HSF1)介导,通过HSF1-pSer326激活。高水平的HSF1与乳腺癌、肺癌、肠癌等实体癌的不良预后有关,但尚未确定HSF1在儿童AML中的作用。

2021年2月25日,荷兰与美国的多个联合研究团队在Blood上发表了题为Heat shock factor 1 (HSF1-pSer326) predicts response to bortezomib-containing chemotherapy in pediatric AML: a COG report的文章,描述了一项儿童肿瘤学组(缩写为COG)的三期临床试验。通过对比483名AML患儿在接受标准化疗与BTZ联合标准化疗,测量了总HSF1和HSF1-pSer326,发现HSF1-pSer326更高的患者对BTZ耐药更显著。因此,HSF1和HSF1-pSer326表达量可用于鉴别对BTZ联合化疗有收益的病人。

首先,研究人员分析了HSF1-total和HSF1-pSer326在483名儿童AML患者和20个健康儿童及10个健康成人的蛋白表达量。在儿童AML细胞(n=483)中,HSF1-total和HSF1-pSer326均显著低于健康供体的细胞(n=30)

HSF1-total(A)和HSF1-pSer326(B)在483名儿童AML细胞和30名健康供体细胞中的蛋白表达水平。

其次,在接受BTZ治疗的患儿中,HSF1-pSer326蛋白低表达者预后良好。研究人员首先分析了所有患儿(包括接受或未接受BZT治疗)的HSF1-total和HSF1-pSer326蛋白表达量,发现它们并不能预测患儿的整体生存率(OS)及无事件生存率(EFS)。然而,当单独在BTZ治疗组评估HSF1-pSer326蛋白表达量时,具有中等或高HSF1-pSer326表达的患儿的OS和EFS逐步降低,与相应的复发率增加相关。

接受标准治疗的患儿中HSF1-pSer326低,中,高表达时的(A)OS,(B)EFS,(C)RR;接受BTZ治疗的患儿中HSF1-pSer326低,中,高表达时的(A)OS,(B)EFS,(C)RR;红色线代表HSF1-pSer326低表达,蓝色线代表HSF1-pSer326中度表达,绿色线代表HSF1-pSer326高表达。

接受标准治疗或BTZ治疗的患儿中HSF1-pSer326低表达的(A)OS,(B)EFS,(C)RR;接受标准治疗或BTZ治疗的患儿中HSF1-pSer326高表达的(A)OS,(B)EFS,(C)RR;红色线代表接受标准治疗的,蓝色线代表接受加入BTZ的治疗。

此外,研究人员发现HSF1-pSer326可以作为预测使用BTZ治疗的患者的生存的独立因子,且体外研究证实了丝氨酸326磷酸化位点对BTZ的敏感性至关重要。

研究人员还发现,化疗对HSF1-pSer326表达的影响取决于HSF1-pSer326的相对丰度。此前,在骨髓瘤中,HSF1-pSer326表达量在接受BTZ治疗后增加已被证实。在此实验中,通过对比接受化疗前和接受化疗后(10与24小时)血液中HSF1-pSer326的表达量,研究人员发现在接受治疗前低HSF1-pSer326的患者HSF1-pSer326表达量在化疗后会升高;而在接受治疗前高HSF1-pSer326的患者中HSF1-pSer326表达量在化疗后并未改变。

HSF1-pSer326表达量在接受化疗后的变化。蓝色为化疗前低HSF1-pSer326的患者;红色为化疗前高HSF1-pSer326的患者。

综上所述,尽管在COG的三期临床试验中,BTZ联合化疗对比单独使用化疗并未展现出优势,因此不建议在儿童AML的标准治疗中加入BTZ,但通过亚组分析,研究人员成功找到了一个受益于BTZ实验的亚组:治疗前低HSF1-pSer326表达的患儿。HSF1-pSer326的表达降低与儿童 AML 中对含 BTZ 化疗的反应增加相关,这表明 HSF1-pSer326的丰度可能在联合BTZ的化疗选择中很重要。

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排版 | Sheila 校对 | uu

标签: 研究人员 热休克反应 临床试验