JNCI：自免病患者该被免疫治疗拒之门外吗？

免疫检查点抑制剂（ICIs）在过去十几年里从众多癌症治疗方法中脱颖而出，不仅被批准用于治疗超过19种不同癌症[1]，也已成为对抗许多高发病率与死亡率癌症的一线治疗方案。

但不可忽视的是，ICIs会造成与免疫激活相关的广泛的自身免疫和自身炎症不良事件，简称为免疫相关不良事件（irAE），这些不良事件在临床表现上与自身免疫性疾病（ADs）非常相似。那本身患有AD是否会影响癌症患者的ICI治疗呢？

近日，来自哈佛医学院麻省总医院的Yevgeniy R Semenov教授团队在Journal of the National Cancer Institute上发表重要研究成果[2]，解答了这个临床问题。

总的来说，通过分析来自TriNetX Diamond大型临床数据库中17497名在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗前确诊过AD的患者，和17497名无AD病史的匹配对照，Semenov团队发现有AD病史的患者的死亡风险并不高于无AD对照组。

不过，具体来看，桥本氏甲状腺炎病史与患者死亡率降低25%相关（HR=0.75，p=0.002），白癜风病史与患者死亡率降低48%相关（HR=0.52，p=0.003），而1型糖尿病病史则与患者死亡风险增加11%有关（HR=1.11，p=0.002）。

基于以上研究数据，Semenov团队认为，AD不应该被视为ICI临床试验和癌症治疗的禁忌症。

论文首页截图

由于irAE反映了治疗中的免疫激活，此前有研究显示irAE的发生与ICI治疗应答和提高患者总生存期有关[3-5]。尽管AD与irAE有相似之处，为了避免患者AD病情的加剧和发生irAE风险的增加，目前大部分ICI临床试验依然会将有AD病史的患者“拒之门外”。

基于国际疾病分类第10版（ICD-10）的恶性肿瘤诊断分类，Semenov团队纳入了四种ICI最常见的适应症类目，分别为C34（支气管和肺），C15-26（消化器官），C43（黑色素瘤）和C64-68（泌尿道）。基线AD的定义是在首次ICI治疗前确诊过任何AD。

AD病列表和ICD-10编码

此项回顾性队列分析包括了共34994名接受过PD-1抑制剂（cemiplimab，nivolumab 或 pembrolizumab）或PD-L1抑制剂（atezolizumab， avelumab 或 durvalumab）治疗的患者，研究组和对照组的中位随访时间分别为1.76年和1.84年。

Semenov团队用1:1倾向性评分对AD和非AD的患者进行了年龄，性别，种族，癌症和分期（是否有远距离转移）匹配。

分析结果显示，有AD病史的患者与非AD对照组之间并无显著的死亡风险差异（HR=1.03；95% CI，1.00-1.07；p=0.05）。

患者基线特征和死亡率

在对AD的个体分析中，桥本氏甲状腺炎病史（HR=0.75；95% CI，0.62-0.90；p=0.002）和白癜风病史（HR=0.52；95% CI，0.34-0.81；p=0.003）与患者的死亡风险降低有关。乳糜泻，扁平苔藓和斑秃病史也与患者死亡风险降低相关，但未达到统计学意义。不过，1型糖尿病病史则与患者的死亡风险增加有关（HR=1.11；95% CI，1.03-1.19；p=0.002）。

除此之外，AD患者和非AD对照组的治疗总持续时间也非常近似（7.2 vs 7.5个ICI周期），这说明AD病史并未明显增加ICI停药的情况。

AD对患者死亡率影响的风险比

接下来，Semenov团队将患者分为PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗组和PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂（ipilimumab）联合治疗组，进行了进一步分析。

在PD-L1抑制剂单药治疗组（HR=1.08；95% CI，0.98-1.18；p=0.13）和PD-1/CTLA-4联合抑制剂治疗组（HR=1.04；95% CI，0.92-1.18；p=0.54）中，有AD病史的患者与非AD对照组之间均无显著的死亡风险差异。

在PD-1抑制剂单药治疗的情况下，有AD病史患者的死亡风险略有增加（HR=1.14；95% CI，1.10-1.18；p类风湿关节炎（HR=1.09；95% CI，1.00-1.19；p=0.05），炎症性肠病（HR=1.05；95% CI，1.01-1.10；p=0.03），1型糖尿病（HR=1.12；95% CI，1.04-1.21；p=0.002），和粘膜炎这（HR=1.11；95% CI，1.02-1.20；p=0.02）4种AD造成。

疗法分类后的死亡风险分析结果

作为迄今首个AD对癌症患者ICI治疗结果影响的大规模研究，Semenov团队的研究成果有着重要的临床意义。尽管患者的AD可能会在ICI治疗中复发，AD病史并不会增加患者死亡率和ICI提前停药的可能，因此有AD病史的癌症患者也可以接受ICI治疗。

总体而言，此项研究表明AD病史与癌症患者ICI治疗的死亡率没有密切关系，并且在某些情况下还与更有利的预后有关。

作者们还指出，此次观察到的不同AD对患者死亡率的不同影响，可能与临床上是否将皮质类固醇用于此类AD疾病的治疗有关。因为已知类固醇会减弱ICIs引发的免疫反应[6,7]。

桥本氏甲状腺炎，白癜风，乳糜泻，扁平苔藓和斑秃与患者死亡风险降低相关的AD，同时也是不常用皮质类固醇治疗的疾病。相反，类风湿关节炎，炎症性肠病和粘膜炎这些更严重的AD，通常需要用皮质类固醇等全身免疫抑制剂治疗，这也可能是造成分析结果中增加患者死亡率的重要原因。

虽然还需要进一步研究和临床数据来破解AD患者免疫抑制剂治疗的潜在问题，此项研究已经初步证明AD病史不会影响癌症患者从ICI治疗中获益，因此，AD被视为ICI临床研究及治疗禁忌症的标准有待重新考量。

参考文献

1. Twomey JD, Zhang B. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7. doi:10.1208/s12248-021-00574-0

2. Tang K, Tiu BC, Wan G, et al. Pre-Existing Autoimmune Disease and Mortality in Patients Treated With Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Therapy [published online ahead of print, 2022 Feb 21]. J Natl Cancer Inst. 2022;djac046. doi:10.1093/jnci/djac046

5. Tang K, Seo J, Tiu BC, et al. Association of Cutaneous Immune-Related Adverse Events With Increased Survival in Patients Treated With Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Therapy. JAMA Dermatol. 2022;158(2):189-193. doi:10.1001/jamadermatol.2021.5476

6. Riudavets M, Mosquera J, Garcia-Campelo R, et al. Immune-Related Adverse Events and Corticosteroid Use for Cancer-Related Symptoms Are Associated With Efficacy in Patients With Non-small Cell Lung Cancer Receiving Anti-PD-(L)1 Blockade Agents. Front Oncol. 2020;10:1677. Published 2020 Sep 7. doi:10.3389/fonc.2020.01677

7. Bai X, Hu J, Betof Warner A, et al. Early Use of High-Dose Glucocorticoid for the Management of irAE Is Associated with Poorer Survival in Patients with Advanced Melanoma Treated with Anti-PD-1 Monotherapy. Clin Cancer Res. 2021;27(21):5993-6000. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1283

责任编辑丨BioTalker