别忽视会“潜伏”的单纯疱疹病毒

来源: 腾讯新闻 ┆ 时间: 2022-04-08 13:49:08

前言

单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV ）因感染急性期发生水疱性皮炎即单纯疱疹而得名，根据抗原性分为HSV-1和HSV-2。HSV感染人群极为普遍，初次感染后转为在神经元中潜伏感染，受外界刺激后可引起复发。

HSV危害长期以来被低估，近年来HSV生殖器疱疹发病率在全球范围不断上升，成为感染率最高的性传播疾病之一。

HSV感染性传播疾病日益严重

根据WHO统计，2012年全球0～49岁人口中有37.09亿因感染HSV-1导致口唇疱疹，占比全球人口的67%，患病率随着年龄的增长而增加。另一项2016年的统计分析发现，全球13.2%人口（约4.9亿）因感染HSV-2导致生殖器疱疹。在撒哈拉以南非洲和拉丁美洲，许多人群的血清阳性率超过90%。很多地区，50岁以上人口的HSV感染率则“接近100%”。

HSV初次感染中80%～90%为隐性感染，少数显性感染。常见临床表现为黏膜或皮肤局部的疱疹。HSV-1主要通过口-口接触传播，引起口唇疱疹，通常在儿童时期获得，也可通过性传播。口唇疱疹可反复出现。极少数情况下可能导致更严重的并发症，如脑炎或者角膜炎，在发达国家，HSV-1是儿童和成人散发性脑炎最常见的病因。

HSV-2主要通过性传播感染，是最常见的性传播疾病之一。主要表现为生殖器疱疹，包括一个或多个生殖器或者肛门水疱或者溃疡，且有疼痛发生。新发生殖器疱疹感染的症状，通常包括发热、全身酸痛和淋巴结肿大。大多数生殖器疱疹都会定期或不定期复发，对患者生活质量和性关系产生重大影响。

在HSV初次感染中，约80%的感染者无明显临床症状或症状未被识别，成为HSV感染流行的重要因素。

许多HSV感染者有轻微或无法识别的症状，但却会出现肛门生殖器区域的间歇性病毒脱落。其结果是，大多数生殖器疱疹是通过不知情的HSV感染者传播的。值得注意的是，HSV-1经口-生殖器途径亦可引起生殖器疱疹，成为另一个不可忽视的传播途径。且已证实HSV-1和HSV-2可合并感染同一解剖学部位。

由于HSV感染的私密性和隐蔽性，且隐性感染者众多，给全社会阻断传染目标带来巨大挑战。根据世界卫生组织报告数据，全球每年新增HSV生殖器疱疹感染者2000万人。庞大的患者人群基数和高复发率不仅给患者本人带来长期精神和身体的困扰，也给社会带来巨大的负担和危害。

HSV感染的危害长期以来被低估

根据世界卫生组织统计，2012年，全球0~49岁人群中有37.09亿人因感染HSV-1导致口唇疱疹，在全球人口中占比约为67%，并且其患病率随着年龄的增长而增加。另一项2016年的统计分析发现，全球13.2%人口（约4.9亿人）因感染HSV-2导致生殖器疱疹。在非洲撒哈拉以南地区和拉丁美洲，许多人群的血清阳性率超过90%。很多地区，50岁以上人口的HSV感染率则接近100%。

HSV-2生殖器疱疹复发率明显高于HSV-1，约为HSV-1的6倍。美国一项长期跟踪随访研究结果显示，89%的HSV-2感染患者在有症状的首次感染后，在随访期至少有1次复发，38%患者在第一年至少复发6次，20%患者复发超过10次。与首次发作时间较短的患者相比，患有严重原发性 HSV-2 感染（持续时间超过35天）的患者，复发率几乎是前者的两倍，并且首次复发的时间更短。另一项研究结果表明，在HSV感染患者首次发作后的头2年内，患者平均每年可能经历5次临床发作，此后可能会减少发作频率。

HSV感染者本人面临生殖器疱疹反复发作的困境，会导致一些社会污名和心理压力。这不仅给患者本人带来长期精神和身体困扰，也大幅增加医疗资源负担，带来生产力降低等社会问题。另外，携带这种病毒的女性，还有可能在分娩时将病毒传染给新生儿，使新生儿神经系统受损甚至造成生命危险。

已有证据显示，HSV会增加HIV的易感性和传染性，可使获得HIV新发感染的危险上升约3倍，同时存在HIV和HSV感染的人群更容易将HIV传染给他人。HSV是HIV携带者中最常见的感染形式，占艾滋病毒感染者的60～90%。HIV携带者及其他免疫功能低下的人群出现HSV感染时，往往临床表现较重且复发频次高。疱疹多发生在肋间神经及三叉神经部位，伴有剧痛、溃烂或出血坏死。在艾滋病毒感染晚期，HSV可导致更为严重的并发症，如出血性坏死性脑炎、食管炎、肝炎、肺炎、视网膜坏死或者播散性感染。

HSV预防和治疗应得到更多重视

世界卫生组织呼吁，HSV的预防和治疗应得到重视。当前，HSV疫苗还处于早期研发阶段，抗病毒药物治疗需求巨大而迫切。目前，临床除了一些支持治疗外，主要通过服用阿昔洛韦、伐昔洛韦等为代表的核苷（酸）类抗HSV药物，以控制症状和复发。该类药物不良反应较大，且交叉耐药性逐年递增。对于HSV感染的患者来说，由于终身携带病毒，使用抗病毒药物只是抑制病毒，而非完全清除，疾病可能反复发作。长期用药风险性较大，并容易产生交叉耐药。而一旦产生耐药性，就可能面临无药可用的境地。

新型抗HSV药物的研发和上市，成为临床和患者的迫切需求。新靶点HSV-解旋酶-引物酶抑制剂类药物最早进入临床。该类药物抗HSV的作用机理是通过抑制HSV解旋酶-引物酶复合物，从而阻止病毒从头合成。它不需要在HSV感染的细胞内被病毒胸苷激酶激活，因此对未感染的细胞也具有保护作用。核苷类药物需每天多次服用，可能降低用药依从性和有效性。与之不同，此类抗HSV新药物的半衰期长达80小时，每日服用一次即可，有效提高患者用药依从性。值得期待的是，已有普瑞利韦和 HN0037两个药物进入临床阶段。

普瑞利韦（Pritelivir）

普瑞利韦体外研究显示对耐药性病毒也具有活性，一项已经完成的预防生殖器疱疹复发的Ⅱ期临床研究结果显示，普瑞利韦与对照药伐昔洛韦在病毒脱落率、出现皮损时间以及出现疼痛时间等多项指标上都显示出差异，均优于伐昔洛韦。

HN0037片

HN0037是目前国内唯一的高选择性HSV-解旋酶-引物酶抑制剂，作用机理和普瑞利韦相同，半衰期也与普瑞利韦相近，预期给药方式为一天一次。早期研究显示HN0037具有较好的抗HSV作用，无论是在降低病毒滴度还是改善症状上都显著优于阿昔洛韦和普瑞利韦。此外，体外抗HSV活性研究数据显示，在达到相同的抗病毒效力下，HN0037的药物浓度更低，约为普瑞利韦的三分之一。2020年8月进入Ⅰ期临床阶段，已经完成临床试验数据结果显示，该药安全性良好，2022年将进入Ⅱ期临床研究。

根据国内外药物注册临床试验注册信息统计，抗HSV领域近20多年未有新药成功上市。全球6亿多生殖器疱疹病毒感染患者还在疾病反复发作、可选择治疗药物单一、不良反应多和病毒耐药性逐年增加等多方面困境中挣扎。期待更多新机理、安全有效的抗HSV药物和HSV疫苗早日开发成功，造福更广泛人群、造福社会。