最新临床：62名儿童的“排异反应”因为干细胞药物获得缓解

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，西班牙的研究团队在《Stem Cells Translational Medicine》杂志发表了他们的最新研究成果[1]，该研究是一项多中心同情给药临床试验，对62名类固醇耐药的移植物抗宿主病（GVHD）儿童使用间充质干细胞（MSCs）治疗，结果表明，MSCs治疗是治疗难治性GVHD的安全且有效的手段，可使得相当大比例的患者病情得到缓解。

针对GVHD的间充质干细胞药物

目前，全球有多款针对移植物抗宿主病的干细胞药物正在研发当中，并且针对这一适应症的间充质干细胞药物已经分别于2015年和2012年在日本和加拿大获批上市。在我们国家，间充质干细胞写入2021“慢性GVHD”专家共识当中，此项专家共识中，针对cGVHD的预防，MSC的应用占据重要位置。

异基因造血干细胞移植(HSCT)目前是治疗各种血液系统疾病的有效手段，尽管移植前进行了周密的配型，但移植物抗宿主病(GVHD)的发生与发展经常阻碍HSCT的成功，成为其一大严重并发症。

据统计[2]，在接受HSCT的患者中，大约50%的患者发生GVHD。然而，只有30%-50%的患者对类固醇的一线治疗有反应，其他二线治疗手段目前还未被大家普遍认可。因此，对于那些对类固醇等免疫抑制剂治疗无效的GVHD患者，必须探寻更有效和更安全的治疗方案。

近年来，间充质干细胞（MSCs）逐渐被引入GVHD的治疗中，MSCs是一类多能干细胞，具有广泛的免疫调节特性，例如可抑制T细胞和B细胞的激活，增加调节性T细胞数量并诱导抗炎细胞因子的释放等。此外，MSCs的免疫原性低，同种异体使用时无需配型[1]。因此，MSCs很适合用于调节GVHD患者体内过激的免疫反应。

临床证实：间充质干细胞使病情显著缓解

该研究从2008年持续到2018年，在西班牙的多中心同时开展，对62名类固醇耐药的GVHD患者（急性GVHD46名，慢性GVHD16名），其中45名男性（7名儿童）和17名女性（2名儿童）接受了同种异体骨髓和/或脂肪间充质干细胞移植，细胞以1 × 10 ^6/kg 的剂量静脉输注，每个患者接受了平均4次输液(范围：1-12次)。在接受第一次输注后 4 周评估临床反应并持续进行随访观察。结果如下：

NO.1|MSCs输注的安全性和耐受性评估

在成人群体中，有1例在第一次输液时心脏骤停，经心肺复苏和静脉注射肾上腺素后恢复，没有后遗症。这位患者此后又接受了3次MSC治疗，没有任何不良反应。其余不良反应如晕厥，输液部位出现硬结和疼痛以及感染等。所有不良事件均未发生在儿童群体中。因此，MSCs的输注总体上是安全耐受的。

NO.2|MSCs输注后临床反应评估

第一次MSCs输注后4周时进行临床反应评估，结果显示，在急性GVHD患者中，总缓解率为58.69% (27/46)，慢性GVHD患者中，总缓解率为62.50%(10/16)。

NO.3|MSCs输注后生存时间分析

在急性GVHD患者中，完全缓解组的患者在6-8周内逐渐停止了原有支持治疗。缓解组的中位生存期(608天)高于无缓解组(25天)(P

2年后缓解组的有效率为51.85%(27例患者中仍有14例存活)，无缓解组为0%(20例中0例存活)(P

2年后缓解组的总生存率为70%(10例患者中仍有7例存活)，无缓解组为16.67%(6例中1例存活)(P=0.008)。此外，通过亚组分析发现，18岁以下患者在2年时的总生存率（55.55%，9例患者中有5例存活）好于18岁以上的患者(32.07%，53例患者中有17例存活)(P=0.045)。

间充质干细胞治疗GVHD未来可期

该项在西班牙进行的多中心同情给药临床试验是利用MSCs治疗异基因造血干细胞移植后类固醇耐药的难治性 GVHD 的最大规模研究之一，结果表明，MSCs治疗总体耐受性良好，缓解率令人满意，这与研究团队之前已经开展的临床试验[4]及荟萃分析[5]结果相一致。

这些结果支持使用 MSCs 作为治疗难治性 GVHD 的安全和有效的治疗手段，从而可使很大比例的患者病情得到缓解，并增加其生存概率。

然而，其中也存在一些问题有待解决，如MSCs治疗应在疾病进展的哪个时期介入，是否需要与常规药物治疗联用等，这些问题的解决需要广大研究人员的共同努力！间充质干细胞治疗前景可期！

参考文献：

[1] Macías-Sánchez MDM, Morata-Tarifa C, Cuende N, et al. Mesenchymal Stromal Cells for Treating Steroid-Resistant Acute and Chronic Graft Versus Host Disease: A Multicenter Compassionate Use Experience [published online ahead of print, 2022 Mar 28]. Stem Cells Transl Med. 2022;szac003.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35348788/

[2] MacMillan ML, Weisdorf DJ, Wagner JE, et al. Response of 443 patients to steroids as primary therapy for acute graft-versus-host disease: comparison of grading systems. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(7):387-394.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12171485/

[3] Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood. 2005;105(4):1815-1822.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15494428/

[4] Jurado M, De La Mata C, Ruiz-García A, et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells as part of therapy for chronic graft-versus-host disease: A phase I/II study. Cytotherapy. 2017;19(8):927-936.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662983/

[5] Morata-Tarifa C, Macías-Sánchez MDM, Gutiérrez-Pizarraya A, Sanchez-Pernaute R. Mesenchymal stromal cells for the prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease-a meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):64. Published 2020 Feb 18.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070420/