衰老从脂肪开始？延缓肉肉老化，增加生命长度，我们可以这么做

编者按

有人说，脂肪是女性一生之敌，如今爱美爱健康的男性也加入了敌视脂肪的行列，那么脂肪组织真的和我们站对立面吗？并非如此。

脂肪组织其实是人体中一个重要的内分泌、免疫、再生器官，而且它和其他器官一样会衰老。更有甚者，科学家们发现，脂肪组织的衰老会加速身体其他部分的衰老，避免脂肪组织衰老则能够延长健康寿命！

全国排名第一的上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科，近期在顶级期刊《Nature》子刊《Cell Death & Disease》上发表了一篇综述文章，全面解答了三个方面的问题：脂肪组织是怎样随年龄变化的？胰岛素抵抗和慢性炎症原来都能归功于脂肪组织？以及是否已经值得有注意的、干预脂肪组织的抗衰方法？今天，笔者将为大家详细解读这篇综述。

图注：综述题为《脂肪组织衰老：机制和治疗意义》，由上海交通大学附属第九人民医院整形外科发表

脂肪组织

脂肪组织是人体最大的能量储存器和内分泌器官，维持着全身葡萄糖、脂质和能量的稳态[1]。

它可以分为白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织[1]。

白色脂肪组织是主要的脂肪储存场所，人体的能量仓库，主要分布于皮下和内脏，也参与多种免疫和内分泌反应。棕色脂肪组织则位于人类的肩胛骨之间、锁骨上方、肾脏上方和主动脉旁的间隙中，是一种通过不颤抖产热，在寒冷环境中维持体温的关键产热细胞，能够增强能量消耗。而米色脂肪组织来源于白色脂肪组织干细胞库，分布广泛，却和棕色脂肪组织作用相似[1-2]。

这三者都需要保持合适的量，在能量平衡方面，白色脂肪储能，棕色、米色脂肪耗能，两方失衡会导致肥胖或机体能量不足。同时白色脂肪太少会影响女性月经来潮甚至导致闭经，棕色和米色脂肪太少有无法维持体温的风险[2]。

图注：三种脂肪组织对比，图片来自heho健康

此外，我们还能按部位将脂肪组织分为皮下脂肪和内脏脂肪[1]。

随着年龄增长，

脂肪组织会发生什么改变呢？

科学家们发现，小鼠的白色脂肪组织会早于其他器官出现老年的基因表达改变[3]，也就是说，脂肪组织的改变意味着机体开始衰老。

脂肪组织随衰老的改变包括三个方面：脂肪组织的重分布、脂肪祖细胞和干细胞功能的减退，以及脂肪细胞本身的衰老[1]。

脂肪组织的重分布

脂肪的重分布有两种表现：

一是随着年龄增长，下半身的皮下脂肪减少，内脏脂肪增加[4]。尽管有碍美观，但皮下脂肪似乎有益于糖尿病、血脂、心血管疾病[5]。反而是没那么显眼的内脏脂肪危害更大，它的增加提高了年龄相关疾病的风险[5]。

图注：黄色代表皮下脂肪，红色代表内脏脂肪，随着年龄增长会出现两者的重分布

二是棕色和米色脂肪组织则随年龄的增加而减少并且功能下降[1]。年龄相关的SIRT1减少，阻碍白色脂肪组织向米色脂肪组织的转化，导致米色脂肪组织减少[6]。衰老相关的线粒体功能受损和线粒体中产热的解耦连蛋白1表达减少，加上老年人交感神经活性低导致的，寒冷环境中棕色脂肪组织激活情况不佳，这些因素共同导致棕色脂肪组织耗能和产热能力降低[7-8]。于是老年人出现热失调和能量失衡，难以维持体温且容易肥胖[9]。

脂肪祖细胞和干细胞的增殖和分化能力下降

从30岁开始，脂肪祖细胞和干细胞的增殖逐渐减少，50岁时这种减少达到顶峰[1]。

而脂肪祖细胞和干细胞的脂质生成能力也随年龄的增长出现下降。科学家们发现，老年人脂肪组织中，C/EBPα和PPAR-γ的基因表达都降低，其中前者是前脂肪细胞分化和脂肪细胞维持的关键调节因子，后者是一种核受体，它的激活能够促进脂肪细胞对脂质的吸收和脂质生成[10-12]。

再加上抗脂肪生成因子水平升高，继续抑制脂质生成[1]。

几方面原因综合，导致成熟的脂肪细胞不足或功能障碍，老化的脂肪组织储存脂肪的能力下降，其他组织和器官暴露在游离的脂肪酸中，受到脂毒性的损害[13]。

图注：随着衰老进程，衰老细胞累积，脂肪祖细胞和干细胞功能障碍，免疫细胞失调

脂肪细胞本身的衰老

脂肪细胞和其他细胞一样，也会逐渐老化。除了细胞本身功能障碍，它们还会分泌衰老相关分泌表型（SASP），即衰老信号[1]，抑制周围未衰老的祖细胞生成脂肪，与衰老细胞共同培养时，只有 20% 的脂肪祖细胞会有脂肪蓄积，而与非衰老细胞共同培养时，出现脂肪积蓄的祖细胞比例会上升至50%以上[14]。

与脂肪组织密切相关的

胰岛素抵抗和慢性炎症

除了上文提到的脂肪组织发生的变化和后果外，研究者们还从微观的角度，对脂肪组织导致胰岛素抵抗和慢性炎症进行了解释。

胰岛素抵抗其实和脂肪组织息息相关，比如以胰岛素抵抗为特点的2型糖尿病和肥胖相关性极高。科学家们发现，胰岛素生成和释放的信号传递中与年龄相关的缺陷，在脂肪组织中表现得更为明显，这表明脂肪组织可能是衰老过程中胰岛素抵抗的起源[15]。

原因在于，一方面脂肪细胞本身和脂肪细胞外基质中因为衰老，出现肥大、营养运输效率低下、细胞信号传导不良等等年龄相关的变化，影响营养和能量稳态，导致机体更容易发生代谢性疾病[16]。另一方面脂肪组织释放的细胞因子，比如胰岛素信号增敏剂——脂联素，在衰老过程中会出现失调，导致衰老相关的慢性疾病风险增加[17-18]。

而衰老的一大标志、和很多衰老相关慢性病相关的低水平慢性炎症，也要归于脂肪组织。前脂肪细胞被认为是衰老过程中炎性细胞因子的主要来源[1]。比如，人体30%的血清IL-6（一种公认的炎症因子）由白色脂肪组织产生，内脏的白色脂肪组织产生的IL-6水平还要高于皮下脂肪组织[1]。而失调的脂肪组织产生游离脂肪酸，也会促进炎症[19]。

图注：脂肪老化发生的各种变化

一些干预脂肪组织的抗衰方式

其实目前很多抗衰方式都干预了脂肪组织。

Senolytics

Senolytics通过杀伤衰老细胞抗衰，比如联合使用达沙替尼-a 和槲皮素-酪氨酸激酶抑制剂，可以缓解衰老相关的身体功能障碍，包括最大步行速度、悬挂耐力和握力，同时降低 24-27个月的小鼠（相当于75-90岁的人类）的死亡风险并延长寿命[20]。在一项研究中，接受Senolytics治疗的老年糖尿病肾病患者，在11天内表现出了脂肪组织衰老细胞和SASP明显减少[21]。

PPARγ激动剂噻唑烷二酮(TZD)

噻唑烷二酮类药物在临床上常用于糖尿病治疗（如罗格列酮、吡格列酮等），能够改善胰岛素抵抗[22]。最近的研究发现，低剂量 PPARγ 激动剂噻唑烷二酮（TZD)可能是一种对抗衰老、延长寿命的新型干预措施。

科学家们发现，老年小鼠的内脏脂肪组织对TZD治疗的反应最大，特别是炎症反应方面。TZD治疗下，小鼠年龄相关的脂肪组织下降得到改善，衰老白色脂肪组织中的炎症和纤维化减少，表现了对维持脂肪组织稳态的益处[23]。

经典热量限制法

热量限制法是抗衰老领域最经典的方式，最直接的对脂肪组织的干预，是可以通过长期减少总热量摄入（在不造成营养不良的前提下）来防止异常脂肪堆积[24]。

此外，科学家们发现，PPARγ介导的脂质代谢相关的基因表达会随年龄增长而下调，但是热量限制法则可以逆转这一过程，可抑制白色脂肪组织中与年龄相关的大部分变化[25]。

有趣的是，当科学家们对大鼠的内脏脂肪组织进行手术切除，得到的延寿效果差不多相当于热量限制的20%[26]。或许热量限制法的一部分效果正是通过减少内脏脂肪组织达成的。

通过模拟热量限制对抗衰老的机制，被称为热量限制模拟物的一些药物也能起到抗衰老的作用，比如抗衰领域的明星物质二甲双胍，能够通过提高与脂质代谢相关的成纤维细胞生长因子21（FGF21)水平，来防止异常的白色脂肪细胞累积[27]。

并且，相比其他热量限制模拟物，二甲双胍的独到之处在于它还能改善PPAR信号传导、线粒体脂肪酸氧化和脂肪组织中的胶原三聚化，对抗脂肪组织的衰老变化[28]。

基因编辑

尽管存在很大争议，但基因治疗仍然是很有前途的疾病治疗和抗衰方法，并且在逐渐从愿景变为临床现实。科学家们发现，内脏白色脂肪组织中Nrip1基因的表达随着衰老而增加，可能与衰老过程中的内脏脂肪组织的增加有关。于是他们将目光投向Nrip1基因缺失的小鼠，发现小鼠卵巢周围白色脂肪组织中的衰老细胞和促炎因子减少，而自噬活性增加，最终健康寿命延长[29]。

可见干预脂肪组织的抗衰方法和年龄相关疾病治疗方法，前途一片光明。

笔者总结一下，本篇综述告诉了我们，脂肪组织在衰老过程中会发生显著变化，而且是在衰老早期就会发生，这些变化其实促进了人体衰老和年龄相关疾病的发生。而现在已有一些研究证明，逆转脂肪组织的某些变化对健康是有益的，我们可以期待，未来会有更多干预脂肪组织的抗衰新方法出现！

—— TIMEPIE ——

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