增强肝癌免疫疗法效果，樊嘉/朱棣/徐泱联合团队提出老药新用策略

▎药明康德内容团队编辑

近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授课题组合作在癌症领域权威期刊Cancer Discovery在线发表论文，为肝细胞癌（HCC）的治疗提出了一种联合用药的新策略，有望解决对免疫疗法耐药的问题。

这项研究发现，干扰素α可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，与免疫检查点抑制剂（ICB）联合使用，可增强肝癌患者的抗肿瘤活性。“这是老药新用，让免疫疗法如虎添翼的新思路。”朱棣研究员表示。

▲老药新用，如虎添翼（图片来源：研究作者提供）

干扰素α是一类由免疫细胞分泌的内源性调节因子，因此干扰素α重组蛋白药物有着天然的安全性，在病毒防治、免疫调节等领域应用极为广泛。不过，干扰素α本身作用广泛、模式多样，单药抗肿瘤疗效欠佳。如何在特定肿瘤免疫治疗中合理使用干扰素α，成为极具临床研究价值的重大科学问题。

复旦大学附属中山医院肝外科团队深耕干扰素抗肝癌的临床应用研究。在先前的工作中已经发现，特定患者接受干扰素治疗可显著提升术后生存率。2022年，樊嘉院士领衔编写的原发性肝癌诊疗指南将干扰素α作为肝细胞癌的辅助治疗纳入证据等级1。

图片来源：123RF

在这项最新研究中，樊嘉院士团队基于临床队列研究发现，针对不可切除的肝癌，联合干扰素α与抗PD-1抗体可显著缩小肿瘤体积，并对抑制肝癌肺转移有明显效果。

在动物模型中，研究团队进一步探究了背后的分子机制。对原位移植瘤模型和自发肝癌模型小鼠给予干扰素α、抗PD-1抗体或两种药物联合治疗，结果显示，联合治疗组能够极大地帮助免疫健全小鼠抑制肝癌进展。然而，一旦清除小鼠体内细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）后，治疗效果完全消失。

运用高通量流式质谱详细分析不同治疗组肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况后，研究人员将目光锁定在了CD27+CD8+ T细胞。这一特殊T细胞亚群具有强大的免疫效应功能，且在联合治疗组肿瘤中浸润明显增加。

一系列实验表明，干扰素增强肿瘤微环境中CD27+CD8+ T细胞浸润，是通过纠正“肿瘤-免疫微环境”之间糖代谢竞争失衡发挥作用的。能够耐受抗PD-1单抗的肝癌细胞展现出极强的糖酵解能力，而干扰素可选择性作用于肝癌细胞膜表面的特异性受体抑制FosB转录，进而削弱HIF1α信号介导的糖酵解作用，减少肝癌细胞对微环境葡萄糖的摄取与代谢，显著提高肿瘤微环境葡萄糖浓度。其次，高葡萄糖微环境可经mTOR-FOXM1途径激活CD8+ T细胞中的共刺激分子CD27的转录与表达，从而显著提升CD8+ T细胞的免疫杀伤作用。

令研究者意外的是，CD27+CD8+ T细胞在本身具有出众杀伤与增殖潜能的同时，也高表达PD-1这一经典“刹车分子”，使得其在干扰素单药使用时并不能获得充分扩增。这也解释了为什么干扰素与免疫检查点抑制剂可以形成完美联动，在动物模型与临床患者中均展现出优异的组合疗效。

研究团队指出：“我们的研究成果将大大拓展免疫检查点抑制剂的适应群体，为无法手术、药物治疗匮乏的肝癌患者群体带来新的治疗希望，是老药新用的一次重要临床实践。”

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士、复旦大学药学院刘成龙为该文共同第一作者。这项工作得到上海嘉会国际医院朱秀轩教授、德克萨斯大学西南医学中心张青教授、临港国家实验室黄洵研究员和上海实验动物中心聂艳艳工程师的大力支持。

参考资料：

[1] Bo Hu et al., (2022) Interferon-a potentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironment. Cancer Discov candisc.1022.2021.

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