《科学》颠覆性发现：调控基因表达的关键过程，我们可能一直弄错了……

▎药明康德内容团队编辑

在我们体内，DNA被组蛋白卷绕，共同组成长链结构。如果将一个细胞内的DNA完全伸展开，其长度可以达到2米。但我们看到的是，如此丰富的遗传物质全部被塞在一个直径只有微米级别的细胞核内。DNA折叠机制，就是实现这一点的关键。

根据这一机制，在细胞内，DNA长链折叠成众多的环状结构。而这些环状结构的形成，离不开两种蛋白：黏连蛋白（cohesin）和染色质结构蛋白CTCF。

图片来源：123RF

此前的研究提出，在这个过程中，黏连蛋白起到了分子马达的作用：这种蛋白将基因组片段向两个方向不断外挤。而CTCF扮演了终止符的角色：一旦遇到CTCF，“马达”就将在这个方向停止运转；而在两个CTCF之间，“马达”彻底停转，这时被外挤的DNA片段就形成了稳定的环状结构。

科学界普遍认为，DNA的环状结构是帮助细胞调控基因表达、促进DNA修复的关键结构。此前的研究也在CTCF位点之间，观察到了黏连蛋白调控的DNA环状结构。不过，这些研究存在一个不容忽视的缺陷：研究者只能获得环状结构的静态图像，却难以捕捉这一过程的动态变化。

今天，在一项发表于《科学》的研究中，由麻省理工学院（MIT）科学家领导的研究团队利用超分辨率活体细胞成像技术，实现了对环状结构动态过程的监测。基于这项研究，作者提出，DNA环状结构比此前认为的更加动态、存在时间也更短。这一现象也向调控基因表达的传统观点发起了强有力的挑战。

论文通讯作者之一，MIT生物工程学助理教授Anders Sejr Hansen表示：“在这一领域的众多模型中，都是静态的环状结构在调控这些过程，但我们的研究表明这一场景并不正确。我们提出，这些结构的功能状态要更加动态。”

借助全新的技术手段，研究团队通过荧光标记CTCF的DNA位点后，能够监测DNA环状结构在2小时内的动态变化。同时，借助新开发的计算机模拟手段，他们还能根据成像数据来推测环状结构的活动过程。

研究团队对小鼠胚胎干细胞的一段DNA进行了成像分析。结果令人大跌眼镜：这段DNA仅仅在3%~6%的时间内是环状结构，并且这个环只能维持10~30分钟。DNA环状结构占比之低、寿命之短，都与过往研究的预期大相径庭。

▲研究揭示了DNA环状结构的动态变化（图片来源：参考资料[1]）

“如果环状结构只出现在细胞周期的一小段时间、持续时间很短，那么我们就无法将完全环状结构视作基因表达的主要调控因素，” Hansen教授说，“我认为，我们需要新模型来解释，基因组的三维结构如何调控基因表达、DNA修复等过程。”

既然环状结构非常罕见，那么DNA片段通常处于什么状态呢？这项研究给出的答案是：部分环状结构。所谓部分环状结构，就是DNA片段只有一端被CTCF固定，这时形成的是较小的环——以往的研究手段很难观察到这样的结构。相对应的，前文中更大的环，也被称作完全环状结构。

▲DNA片段未成环、部分环状结构与完全环状结构的示意图（图片来源：MIT）

而这项研究的结论是，DNA片段大约92%的时间都处于部分外挤的状态，形成部分环状结构。因此研究团队猜测，这些部分环状结构在基因调控中，起到更重要的作用。换句话说，首要的调控因素或许不是环状结构本身，而是黏连蛋白推动DNA外挤的过程。

这项突破让我们重新思考基因表达的调控因素，并且有望成为更多相关进展的开端。由于基因组中还存在大量其他环状结构，研究者猜测，还有很多环状结构也是极其短寿的。因此，他们计划将该手段应用于研究不同细胞类型中的其他环状结构。

同时，这一结论还有助于理解多种疾病。例如，染色体异常遗传病FOXG1综合征就可能与环状结构变化中的错误有关。对FOXG1基因中环状结构的研究，将为这些可能出现运动与认知障碍的患者带来希望。

参考资料：

[1] Michele Gabriele et al., Dynamics of CTCF and cohesin mediated chromatin looping revealed by live-cell imaging .Science(2022) DOI: 10.1126/science.abn6583

[2] Structures considered key to gene expression are surprisingly fleeting. Retrieved Apr. 14th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949735

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