延缓细胞衰老、增强肠道屏障！抗衰新星尿苷是人类延寿路上希望吗

近年来，衰老科学飞速发展，许多具有潜在抗衰作用的物质正被逐步发掘，并得到进一步研究，尿苷便是如此。2月初，尿苷首次被发现可逆转人类干细胞衰老、促进多种组织修复，此后便一直为学界关注，就在本月5日，一项最新研究又再度表明了尿苷的抗衰功效。

通过开展体外细胞试验，研究人员们发现，尿苷可显著下调肠道细胞中衰老细胞的比例，以及炎症与氧化应激水平，并增强肠道屏障功能，且当老年小鼠被喂食尿苷后，其肠道内与衰老相关的生物标志物（如肠道SA-β-gal染色程度）水平明显下降，随老化出现的肠纤维化状况得到显著改善[1]。

尿苷研究频传捷报，当真是赚足了读者们与时光派全体成员的关注，在全方位开展调研后，我们决定撰写一期尿苷物质科普，一起来看看，它是否真是我们延寿路上的下一明星物质？

千转百回，

尿苷究竟何方神圣？

尿苷，全称为尿嘧啶核苷，是由尿嘧啶和核糖构成的小分子代谢物，常见于如蔬菜西兰花、西红柿、蘑菇以及动物肝脏、奶制品等食物中，其衍生物（多种嘧啶核苷酸）可被用于合成RNA、DNA等遗传物质，并参与糖原和生物膜磷脂的合成[2]。它就长下面这个样子：

图注：尿苷的结构

作为生物体内一种内源性物质，我们的机体时刻都在进行着尿苷的合成与分解，一来一往，构建起内在平衡。

No.1

尿苷的合成

在细胞内，尿苷主要通过从头合成途径与补救途径来合成[3, 4]，具体步骤如下：

（1）从头合成途径：以谷氨酰胺为原料，在限速酶CAD蛋白（由CPS II、ATCase、DHO酶共同组成）催化下，经中间代谢物形成乳清酸（即维生素B13），最终生成尿嘧啶核苷酸（UMP，也称一磷酸尿苷酸)，UMP被去磷酸化后生成尿苷。

补充说明：该途径的限速步骤为谷氨酰胺转化为维生素B13前体（二氢乳清酸）过程，需要消耗大量ATP[5]，同时，催化这一限速过程的CAD酶（DHO部分）又是一种线粒体呼吸链耦合酶，连接了嘧啶生物合成和线粒体能量代谢[3]。

（2）补救合成途径：相比较从头合成途径的“漫长”，补救途径合成尿苷就显得链条要短不少——既可通过外源补充维生素B13，与从头合成途径“殊途同归”（生成UMP，再去磷酸化生成尿苷），又能借助来源于机体自身或者食物分解得到的核酸或核苷酸水解产物，直接生成。并且，相较之下还是一种耗能较低的“省电模式”。

图注：尿苷合成途径。来源[3]

No.2

尿苷的分解

肝脏是尿苷分解代谢的主要场所，在这里，尿苷被分解为β-丙氨酸和乙酰-CoA[6, 7]。随后，β-丙氨酸可进入其他组织（如大脑和肌肉）或被排出体外，而乙酰-CoA在细胞能量代谢和神经递质乙酰胆碱的合成过程中起重要作用。

图注：尿苷分解生成β-丙氨酸过程。时光派自行整理

相爱相杀，

“两面派”尿苷调控机体代谢

那么，这一与生俱来、时刻都在进行合成-分解的物质，也必然参与了生物体代谢调控这场大联欢。近年来，研究发现，尿苷可通过调节代谢途径的酶或中间体（三磷酸尿苷酸UTP、尿苷磷酸化酶等），对整体代谢进行调控[3]，尤其与葡萄糖、脂质代谢密切相关。

No.1

尿苷与葡萄糖代谢：初见乍欢，久处两厌

维持机体正常的糖代谢，对改善因衰老而日渐恶化的能量稳态有重大意义。在瘦素（一种氨基酸产物，可参与神经内分泌、糖代谢等多过程调节[8]）存在的情况下，尿苷可以改善高脂饮食或衰老诱导的小鼠糖耐量状况，然一旦瘦素缺失，口服尿苷不仅无法改善葡萄糖代谢，还会导致血糖调控能力下降[9]。

但“两面派”尿苷好像也没这么简单，当普通小鼠（瘦素存在、正常饮食）长期补充尿苷，其骨骼肌中尿苷衍生物（UDP-GlcNAc：二磷酸尿苷-n-乙酰氨基葡萄糖）水平明显增加，可能通过降低重要的葡萄糖转运蛋白(GLUT4)表达，并刺激胰岛增生[10]，最终诱发胰岛素抵抗[11]。

而人体临床研究也同样发现，非胰岛素依赖型糖尿病患者血浆内尿苷浓度升高，并与胰岛素抵抗指数呈正相关[12]。尿苷与葡萄糖代谢之间，可谓“相爱相杀”。

No.2

尿苷与脂质代谢：成也萧何，败也萧何

调控血糖代谢的尿苷，其影响力同样幅射了脂质代谢，而两者之间的关系，似乎也同尿苷与葡萄糖代谢一般，别无二致——短期补充尿苷可以逆转某些药物（如非诺贝特和三苯氧胺）副作用导致的脂肪肝[13]，而长期摄入尿苷又可能诱导生物体罹患脂肪肝[6]。

如此“阴晴不定”的结果，可能还要归于尿苷对脂质代谢的多重复杂调控。

例如，用于预防和长期治疗乳腺癌的药物三苯氧胺，会增加非酒精性脂肪肝的发病风险，但联合使用尿苷后，体内中性脂肪会被加速转变为膜磷脂，减少了细胞质中脂肪的积累[13]。

然而，当生物体长期摄入尿苷，不仅会导致肝脏内特异性脂肪酸结合蛋白(FABP1)表达受到抑制，驱动脂肪肝生成，更可能通过抑制胰岛素信号或糖基化FOXO1蛋白等途径，促使脂肪酸过多积累在肝脏中[14, 15]。

又一“不老药”？

聊聊尿苷与抗衰老

介绍完尿苷在体内的循环过程，又了解其对主要代谢过程的调控，那么在干预衰老方面，尿苷是否真有神奇功效？当下是否有扎实的科研证据为其佐证？

综合当下研究成果，尿苷作为一种可以通过血脑屏障进入脑区的生物活性分子，能调控包括记忆、神经元可塑性在内的多种中枢系统功能[16]，可能对阿尔兹海默症等衰老相关的神经退行性疾病起到神经保护作用[17-19]。

而为数不多研究“尿苷抗衰潜力”的报道称，尿苷可能通过逆转干细胞衰老，促进组织修复，并上调机体抗氧化酶（如SOD、CAT、GSH）水平，最终大幅降低促衰炎症因子水平[20]。

在一项研究中，当学者使用0.4 mg尿苷处理衰老的胃上皮细胞后，这些细胞中衰老相关标志物（SA-β-gal、p16和p21）显著减少，推测尿苷能够促进衰老胃细胞中成纤维细胞生长因子(FGF)的表达，刺激胃上皮细胞增殖[21]与胃黏膜细胞的损伤修复[22]。

但除此之外，要问笔者有无尿苷对模式生物，甚至是人类寿命长度干预的数据，以及有无正在开展中或预备要进行的高质量人体临床试验，笔者的回答是：真的没了……

吃否，吃否？一起看看再说

嚼完前方的理论，终于到了“大白话”聊聊，我们能否通过补充尿苷来实现延寿心愿的时候了。作为一种嘧啶核苷，尿苷为机体多种代谢过程提供物质基础，并随着研究不断深入，被发现可能具有如神经保护、抗衰的功效，但客观而言，也真的还只是“可能”。

比如，文章开头曾提及的尿苷促进多组织再生、逆转干细胞衰老的发现[1]，尽管研究初获积极结果，然而还只处于现象观察阶段，未涉及内在机制，并且干预试验使用尿苷剂量较大（如小鼠软骨修复中的尿苷剂量，相当于60公斤人类每天需摄入3克），于人类而言，不仅剂量不能作为参考，甚至效果也无法得到保障。

此外，部分研究还发现，摄入尿苷补充剂可能会诱导P2Y2受体（一种嘌呤受体）激活[23-25]、改变DNA正常序列（尿嘧啶核苷酸掺入）[26]，增加癌症风险。

综合当下多方面研究，再加之长期服用尿苷对肝脏[14, 15]、骨质[27, 28]、血糖平衡[11, 12]可能造成的健康风险，当下，时光派不推荐普通人群刻意摄入尿苷补充剂。

总之，尿苷的抗衰探索之路才刚刚启航，将去往何方，我们拭目以待。

—— TIMEPIE ——

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