普瑞基准如何成为药企的“新型研发伙伴”？

近日，阿斯利康和第一三共合作开发的靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd（Enhertu，又称DS-8201）在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地，用于治疗HER2阳性的乳腺癌及胃癌患者。

从T-DXd与当前最有效的药物T-DM1（Kadcyla）的“头对头”III期临床试验结果来看：T-DXd疗效显著优于T-DM1，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性乳腺癌患者的治疗中，能够将患者的疾病进展或死亡风险降低72%。研究者评估的中位无进展生存时间（PFS）达到25.1个月，是接受T-DM1治疗的对照组数据的3倍。

可以说，T-DXd基本“颠覆”了当前Her 2阳性乳腺癌的治疗现状，为Her 2阳性乳腺癌的治疗方案树立了极高的竞争标杆，同时也给国内同样在开发靶向HER2新药的企业带来了更大压力。

在这样的情况下，竞争者的选择不多：要么硬桥硬马地做“头对头”实验，要么寻找差异化竞争策略（寻找新的临床定位，例如开发不同的适应证），当然也有企业选择继续按目前方案完成临床试验，力求获批上市，未来商业化的问题，未来再说。

国内新锐的新药研发公司康宁杰瑞（HK：09966）选择通过创新的生物标志物（biomarker）来实现差异化竞争。在多组学数据挖掘和研发策略提供商普瑞基准的帮助下，康宁杰瑞发现了其在研药物KN026的创新的疗效预测标志物——CDK12与Her2的共扩增。 该品种是一种HER2双特异性抗体，针对转移性乳腺癌等适应证。基于创新生物标志物，该品种在临床定位上获得优势，成功的可能性进一步提升。

新药研发呼唤“me-different”

近年来，生物标志物已经被公认为“以精准医疗为导向的新药研发”的重要基础，重要性日益提升。

根据FDA对在研新药的统计，带有生物标志物的品种的获批成功率，显著高于没有标志物的品种。不仅缺少生物标志物的新药临床研究失败率高，而且，曾经遭遇失败的药物，通过合适的生物标志物，从而实现“起死回生”的案例，也屡见不鲜。因此，康宁杰瑞和普瑞基准合作发现的创新标志物，无疑增强了KN026在HER2阳性乳腺癌这一众所瞩目的赛道中的竞争力。

是否寻找合适的生物标志物，这个问题的背后，是创新药企对研发策略的选择。对创新药（而非“me too”）研发企业来说，在已知靶点上挖掘不同的价值，即“me-different”，是当前最值得重视的策略。

选择全新靶点，开发“first in class”是新药开发者梦寐以求的目标，但这意味着没有任何参考，从作用机制、副作用、用药方案，直到疗效，一切都有待药企自行研究、验证，风险极高，需要药企具有极强的系统研发能力。

“me-different”则是一种风险与创新的平衡，针对已知成药可能性高的靶点（确保风险可控），通过差异化的临床开发策略，为在研药物找到最能发挥价值的临床定位（确保不陷入内卷），例如不同于FIC品种的适应证、适用人群（基于biomarker）、治疗方案（如通过联用方案，增强药效、减少毒副作用，或克服耐药）。

“me different”与目前国内药企普遍选择的fast follow（快速跟随）策略比较，能力要求较高。“跟随”固然意味着短期的稳妥，但对于药企来说，也意味着在临床试验、审批、上市销售等多个环节的长期压力，因为“跟随”势必会导致同质化竞争。这不仅严重浪费资源，也直接影响产品的商业化表现：带量采购与医保谈判已导致同质化品种的商业价值大幅下降。

就政策导向来说，近年来，无论中美，新药审批政策导向性日益清晰：“跟随式研发”不受欢迎，“寻找差异化优势”成为新药开发的关键点。

尤其是在中国，药企面临的产业环境的变化更大。随着国内药品审评标准的不断升级，“以临床价值为导向”的趋势愈发明显，政策更加强调对新药的审批要以“目前最佳治疗方案”为对照。同时，中国药企的“跟随者时间窗”也迅速收窄。

“fast follow”承压，“me-different”策略的重要性凸显，这是同一个产业事件的两面。

普瑞基准CEO季序我博士指出，无论是“first in class”还是“me-different”都需要系统的转化医学能力。尤其要强调，“me-different”不是强行标新立异，而是“理性决策”，利用系统生物学的思路，进行临床未满足需求（疾病）的机制研究，从而确保较高的成功率。这一做法使得针对同一靶点开发的药物能够找到相对独特的临床定位，获得差异化优势。这也符合近年来新药研发领域倡导的理念：从“分子导向”走向“疾病导向”。

要做到这一点显然并不容易，需要新药研发者系统性地提升对生命复杂系统的理解能力，更好地解析疾病（例如肿瘤）整体调控网络，从而在分子机制层面提升对靶点、适应症、生物标志物的评估和发现能力，进而更好地在各个研发阶段做出决策，包括靶点评估和选择、适应证选择和拓展、生物标志物发现、耐药机制研究、联用方案探索、不良反应预测等，进而更大程度地规避研发失败的风险，并提高其产品的临床价值和商业价值。

“过去十年，以癌症基因图谱（TCGA）为代表的临床样本多组学，以DepMap为代表的功能组学，以人类细胞图谱（HCA）为代表的单细胞组学为理解疾病的本质和开发有效治疗策略提供了丰富的数据基础、系统化的思路和日趋成熟的分析技术。”普瑞基准联合创始人梁晗教授表示：“公司通过将最有价值的组学数据和最先进的人工智能算法相结合，为创新药研发企业赋能，进而为中国新药研发和精准医疗实践提供强大的推动力。”

“多组学+大数据挖掘”推动新药研发

通过系统生物学特别是多组学数据分析来提升新药研发效率的想法由来已久，但受限于两个因素：合适的数据，以及合适的分析工具。

季序我博士指出，随着多组学技术（例如单细胞测序、表达谱分析）产生的数据量快速增长，以及深度学习、因果推断等AI算法的发展，两个因素已初步具备。

在数据资源方面：如前所述，过去十年，癌症基因图谱（TCGA）、DepMap人类细胞图谱（HCA）等研究项目，为理解疾病的本质和开发有效治疗策略提供了丰富的多组学数据基础。

在数据分析方面：同样在过去十年间，以深度学习为代表的ML算法快速发展，基于海量数据的迭代学习，研发人员能建立相应的疾病知识图谱，从而厘清疾病发生机制，助力研发。

满足了“有数据”、“会分析”的两个基本前提，基于系统生物学的新药研发策略就有了可行性。如今，在这些因素的共同推动下，越来越多药企开始重视基于生物信息学和计算生物学的新药开发策略。罗氏制药便突破性地聘请计算生物学领域的大牛——Broad研究所的Aviv Regev博士，担任基因泰克（Genentech）的研发负责人，也是罗氏的研发委员会核心成员。

Aviv Regev博士是人类细胞图谱（Human Cell Atlas，HCA）的主要负责人之一，该计划意在绘制图谱，描述不同类型的细胞的分子特征、位置等信息，进而理解它们的全面功能，理解指导它们活动的网络。Aviv Regev在基因泰克推行变革性的研发策略，建设涵盖高精度和高通量组学实验、计算与机器学习、治疗方法（therapeutic modality）和生物学的综合平台，以提升研发效率，把握产业性机会。其整体策略非常强调基于“组学数据挖掘”的新药研发范式。

季序我博士表示，通过组学数据挖掘提升产业研发能力，也是普瑞基准最根本的理念。不同于“基于AI算法设计药物分子结构”的“常规”AI制药公司，普瑞基准专注于对疾病分子机制的解析，并依靠在机制理解上的优势，找到更合理、成功率更高的开发策略。基于这一点，普瑞基准有效助力了合作药企伙伴研发效率的提升，帮助药企提高研发成功率，降低研发成本，有望从根本上扭转新药研发产业效率下滑的整体趋势。

作为先行者，普瑞基准从与药企合作的研发经验深刻体会到，从多组学数据挖掘导向新药研发决策，存在诸多技术挑战。为此，普瑞基准开发了面向新药研发的肿瘤多组学数据挖掘系统AIBERT ，该系统包括“实验+计算”两大平台。其中，计算平台整合了 PB级别的多组学数据资源，包括数量可观且高质量的中国肿瘤患者数据，强调数据的完整性、规范性和丰富性；多组学实验平台则拥有高通量的全基因组筛选、Crispr-cas9基因编辑、基于表型的药物筛选、基于转录组的药物筛选等技术能力，能够为计算平台提供高质量的组学数据输入，也可以对计算分析结果进行验证。系统分析结果指向性高，在肿瘤新药研发决策支持方面优势明显。

“目前有不少新药研发企业，自我定位是做出有全球竞争力的创新品种，这决定了他们在研发方面的“品味”。他们有更新的理念，对研发更深的理解，有勇气追求更创新、有竞争力的研发成果。普瑞基准非常自豪为他们提供全力支持。”季序我博士说。

基于AIBERT，普瑞基准能够支持药企在研管线在不同阶段的决策，特别是为药企提供差异化开发策略，譬如在研发早期需要的靶点发现和评估、适应证选择，中期的生物标志物（疗效标志物、抗性标志物）研究、基于标志物的临床方案设计，后期的适应证拓展、耐药机制研究、联用方案探索、不良反应预测（基于标志物）等等。

如今，普瑞基准作为创新药企的“新型研发伙伴”，已与包括恒瑞医药、阿斯利康等大型企业，以及多家新锐研发型biotech公司达成战略合作，总数超过30家，为药企提供包括研发决策支持在内的整体服务。目前，越来越多有志于开发创新管线的药企选择与普瑞基准深度合作，高效地、深入地进行机制研究，打造中国的“全球新”药物。

从团队层面看，普瑞基准人才实力雄厚。公司创始人兼CEO季序我博士2001年开始踏入生物信息学领域，2007年在北京大学获得生物信息学博士学位，是国内生物信息学领域最早培养的博士之一，并在生命科学领域具备丰富的投资和产业经验；联合创始人梁晗博士为美国MD安德森癌症中心计算生物学与生物信息学系讲席教授，AAAS Fellow，作为全球最重要的肿瘤组学研究项目之一TCGA（The Cancer Genome Atlas，“癌症基因组图谱”）的科学领导者之一，在国际肿瘤多组学和生物信息学领域享有声誉。而团队的研发负责人、医学负责人和首席科学家等多位核心成员来自MD安德森癌症中心、Northwestern University、Johns Hopkins University、北京大学、中科院等国内外一流高校和研究机构，在多组学、生物信息学、医学和AI算法方面具有深厚的背景。