乙肝新药该如何开发？基因疗法监管范式又会怎样变革？｜全球监管动态

▎药明康德内容团队编辑

编者按

随着生物医学领域的不断发展，近些年来，诸如细胞与基因疗法、寡核苷酸疗法、抗体偶联药物、mRNA疗法等新兴技术层出不穷，为全球病患带来了新的希望。这些创新的疗法类型将为广泛的疾病领域带来颠覆，更好地管理患者的健康，却也在监管上带来了全新的挑战——如何为这些创新技术构建合理的监管框架，加速其开发的同时，确保其安全性和有效性？这些监管框架又能如何进一步促进和激励更多的创新？为了及时了解全球各大监管机构的进展，药明康德内容团队也正式推出全球监管动态栏目，定期送上来自中国、美国、欧洲、澳大利亚等国家和地区的最新监管新闻，供读者朋友们参考。

ICH公布新草案，加速儿科药物开发

ICH在本周二发布了一项草案，拟建立一个框架，将药物开发的数据从成人外推至儿童。ICH的一项声明指出，该草案的发布是为了整合总体的药物开发计划，减少临床试验中需要招募的儿童数量，加快儿童患者获取新药的速度。总体来看，该指南草案旨在帮助药物开发人员和监管机构理解哪些方面可以应用这一外推，又有哪些空缺需要填补。ICH计划在2024年第二季度完成这一指南的修订。

相关链接：

https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E11A_Document_Step2_Guideline_2022_0404_0.pdf

中国药监局发布多条医疗器械相关内容

4月初，中国药监局综合司发布关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见。该意见指出，“实施医疗器械注册人制度是推进医疗器械审评审批制度改革、加强医疗器械全生命周期管理的重要举措”。而为了“切实加强医疗器械注册人跨区域委托生产监管，夯实注册人医疗器械全生命周期质量管理责任，加强监管部门协同配合，保障医疗器械质量安全”，意见指出要“全面贯彻实施《医疗器械监督管理条例》及其配套规章制度，充分认识实施医疗器械注册人制度的重大意义，监督注册人对研制、生产、经营、使用全过程中医疗器械的安全性、有效性依法承担责任；省级药品监督管理部门应当切实履行监管责任，强化跨区域协同监管，形成职责清晰、信息通畅、衔接有序、协作有力的监管工作机制，推动医疗器械产业高质量发展，保障人民群众用械安全有效”。

此外，中国药监局也按照《医疗器械标准管理办法》《医疗器械标准制修订工作管理规范》要求，组织开展了2022年医疗器械行业标准制修订项目遴选工作，经公开征求意见和组织专家论证，确定了2022年116项医疗器械行业标准制修订计划项目，予以公示。

相关链接：

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjylqx/20220402144923121.html

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/2022041417312

美国FDA公布乙肝药物开发指南

当地时间4月6日，美国FDA发布了乙肝药物的开发指南，覆盖从新药试验申请到新药上市申请，再到上市后的全流程。内容上看，该指南提及了非临床阶段以及早期临床的开发建议，3期临床试验中的疗效和安全性考量等内容。该指南针对的是药物类干预手段，不涉及疫苗或是来源于血液的医疗产品。

与最初的草案相比，这份指南有着一些更新：在评估寡核苷酸类疗法的试验方面，指南指出此类疗法旨在降低病毒的蛋白表达，但在开发时需要注意，其毒性可能无法在毒理实验中得到阐明，因此开发者需要进行序列依赖性的脱靶分析，了解潜在脱靶毒性。而在调节先天性与适应性免疫反应的药物方面，指南指出需要在细胞模型和动物模型中阐述其特定的作用机制，并确保其能够抑制乙肝病毒的复制，或减少乙肝cccDNA的储存库水平。

FDA局长呼吁建立更紧密连接的生态系统

FDA局长Robert Califf博士在本周的一场会议上呼吁，当下的医疗健康体系需要更好地改善患者预后。他提到尽管医疗健康产业在近些年取得了很好的进展，但对于一些患者来说，预后并没有得到改善。而作为生态系统中根基性的组织，FDA在解决这些挑战上，具有不可或缺的作用。他指出更好的证据能协助做出更好的决定，即便有时这些决定看起来富有争议。Califf博士强调，基于好的证据做出的决定，能胜过基于差的证据做出的决定。正如他曾在药明康德全球论坛上说的那样，“我们只信奉上帝，其他人都必须携数据而来”（In God we trust. All others must bring data）。

相关链接：

https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/califf-lays-out-vision-for-connected-healthcare-ec

CBER主任呼吁基因疗法监管的范式改变

FDA旗下CBER的主任Peter Marks博士在4月的一篇文章中呼吁，需要对监管进行范式的改变，帮助创新基因疗法问世。这包括对临床试验设计、统计工具、制造方式等方面的全面重新思考，以满足全球监管的需求，让基因疗法能更有效地造福患者。举例来说，Marks博士提到目前许多基因疗法都使用病毒作为递送的载体，而新型的疗法可以重复使用关于这些载体骨架的信息，加速开发流程。此外，他也建议在非临床模型中使用生物标志物，来评估基因疗法的效果。

相关链接：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14712598.2022.2060736

FDA发布生物利用度指南

基于2014年和2019年的草案，当地时间4月14日，美国FDA发布了一份关于生物利用度的指南，涉及新药临床试验申请（IND）和新药申请（NDA）等。指南包含了对于片剂、胶囊、溶液、悬浮液等口服给药的推荐，介绍了如何对在研药物进行生物利用度的研究，也提到了对于FDA批准的药物，如何进行生物等效性的研究。

相关链接；

https://www.fda.gov/media/121311/download

FDA指南草案强调医疗设备的数码安全

当地时间4月7日，美国FDA公布了一项指南草案，强调了医疗设备的数码安全问题。这也是继2014和2018年以来，美国FDA发布的第三份涉及这一主题的指南/指南草案。这近十年来，数码领域发生了很大的变化。相应的，FDA也将最初9页的指南，扩充到了如今的50页。新的内容将提供更高的颗粒度，让业界了解FDA对于数码安全的思考——这涉及产品开发阶段，也涉及产品上市后的阶段。

相关链接：

https://www.fda.gov/media/119933/download

FDA拟开展药物生产设施的评估

在一份白皮书中，美国FDA下属的药物质量办公室提议开发一套评级系统，评估一家公司的“质量生产成熟度”，以减少由于药物质量问题带来的药物短缺。该系统将被视为一种监察（surveillance）功能，与监管（regulatory）的标准相互独立。今年5月，FDA拟对这一体系开展进一步的探讨。

相关链接：

https://www.fda.gov/media/157432/download

参考资料：

[1] ICH drafts guideline on pediatric extrapolation in drug development, Retrieved April 14, 2022, from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/ich-drafts-guideline-on-pediatric-extrapolation-in

[2] 国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见, Retrieved April 14, 2022, from https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjylqx/20220402144923121.html

[3] 国家药监局综合司关于2022年医疗器械行业标准制修订计划项目公示, Retrieved April 14, 2022, from https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20220414173128186.html

[4] FDA finalizes guidance for hepatitis B drug development, Retrieved April 14, 2022, from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/fda-finalizes-guidance-for-hepatitis-b-drug-develo

[5] Califf lays out vision for connected healthcare ecosystem, Retrieved April 14, 2022, from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/califf-lays-out-vision-for-connected-healthcare-ec

[6] Marks calls for new gene therapy development paradigm, Retrieved April 14, 2022, from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/marks-calls-for-new-gene-therapy-development-parad

[7] FDA tweaks and finalizes bioavailability study guidance, but mostly ignores Pfizer and Merck suggestions, Retrieved April 14, 2022, from https://endpts.com/fda-tweaks-and-finalizes-bioavailability-study-guidance-but-mostly-ignores-pfizer-and-merck-suggestions/

[8] Third time’s a charm: US FDA reissues cybersecurity draft guidance, Retrieved April 14, 2022, from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/third-times-the-charm-us-fda-reissues-cybersecurit

[9] FDA proposes to rate pharmaceutical manufacturing facilities, Retrieved April 14, 2022, from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/fda-proposes-to-rate-pharmaceutical-manufacturing

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