免疫系统的“策反”，成为新冠重症的关键原因

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文 | 陈根

从新冠疫情暴发至今，一个明显的变化是，新冠病毒的变异朝着传播力越来越强，而危害性却越来越弱的方向发展。这就使得如今全球范围内，虽然新冠病毒的感染人数依然居高不下，但危重症病例和重症病例却较之前大幅降低。

当前，针对危重症病例和重症病例进行针对性预防与治疗已经成为对抗新冠疫情的新思路。其中，已知病情的严重程度与体内炎症息息相关，剧烈的炎症又是导致患者出现呼吸窘迫及全身多器官衰竭的元凶。不过，关于新冠病毒是如何点燃人体内的炎症风暴却尚未知晓。

人们仍然不知道疫情的明天会是什么，是与病毒共存，还是真正消灭新冠病毒。但在那之前，尽可能降低新冠病毒感染的重症病例，有效救治新冠病毒感染的重症病例，已经成为一种必然的举措。

炎症导致新冠重症？

根据《自然》4月6日发表的一篇论文以及4月1日在线发布的一篇预印本论文，感染新冠病毒的免疫细胞能引发大规模炎症反应，而这种炎症反应就是导致新冠重症的关键原因。

实际上，炎症的出现并非绝对坏事，炎症作为对致炎因子所发生的健康防御性反应，原是身体的一种自我保护机制，以开启免疫系统的保护。

但同时，炎症的存在也伤害着人体：免疫系统保护人体免受外界伤害的重要武器就是活性氧（自由基），而这些活性氧在工作的同时却会伤害身体内的正常细胞，从而引发细胞功能紊乱。这一点可通过感染新冠病毒后，免疫细胞因子水平的升高得到印证，细胞因子则可穿过血脑屏障，这可能会导致影响整个神经系统的长期中毒性大脑改变。

自疫情初期以来，就有研究显示炎症会导致严重呼吸窘迫和其他器官损害，这些都是新冠重症的标志。但科学家一直很难确定导致这些炎症的原因。而现在，来自波士顿儿童医院的研究团队首次揭开了这一问题的答案。研究人员发现，新冠病毒竟然会感染免疫细胞，导致单核细胞和肺部巨噬细胞发生炎性坏死，导致了新冠重症的发生。

在新冠病毒过去的研究中，新冠病毒的S蛋白被认为是新冠病毒会感染人体的重要部分。S蛋白以三聚体的形式存在，形如花朵，其中S2三聚体以螺旋的形式构成柄部结构，而三个S1则覆盖在S2三聚体的顶部。同时，S蛋白由S1和S2两部分组成，其中由N端结构域（NTD）和受体结合域（RBD）组成的S1负责与ACE2结合，而S2主要负责与人细胞膜的融合，完成遗传物质的释放。

其中，ACE2是新冠病毒侵入人体的关键——新冠病毒与SARS病毒一样，也是通过识别ACE2受体蛋白进入人体细胞。这才使得高表达的ACE2由于直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。

此次，研究团队却发现，新冠病毒居然可以在抗体的“帮助”下通过Fcγ受体进入细胞，并感染单核细胞和巨噬细胞。而被感染的单核细胞和巨噬细胞释放的大量细胞因子，或许就是触发新冠肺炎重症患者大规模炎症反应的扳机。

研究人员通过给小鼠使用阻断炎症小体的药物，验证了新冠病毒造成的炎症对加重病情的影响。研究人员发现，给小鼠使用阻断炎症小体的药物能预防严重呼吸窘迫。研究人员表示这些药物“救了小鼠一命，让它们不至于病得太重。”换言之，受感染的单核细胞和巨噬细胞在新冠重症患者的肺炎中起到了一定作用。

该研究共同作者、耶鲁大学和霍华德·休斯医学研究所的免疫学家Richard Flavell认为，这些巨噬细胞的炎症反应可能是它们用来阻止新冠病毒复制的方法。

炎症小体被激活后，新冠病毒就会停止在细胞内的复制。但是，如果研究人员阻断炎症小体，巨噬细胞就会开始产生具有传染性的病毒颗粒。免疫细胞终究是成了加重病毒感染的帮凶。

新冠病毒感染免疫细胞？

进一步来看，此次研究正是基于“新冠引发的炎症”展开。

首先，研究人员发现，新冠肺炎患者的血浆中，有约6%的单核细胞处于焦亡状态，这是一种与炎症有关的细胞死亡。新冠死亡病例的肺部尸检标本中也观察到了有近1/4的肺巨噬细胞出现焦亡，巨噬细胞和单核细胞功能类似，都是作为“前哨细胞”，在病原体入侵时做出反应。

其中，焦亡又称为炎性坏死，焦亡的细胞不断胀大，直至细胞膜破裂，释放细胞因子和趋化因子等。在感染早期，这些焦亡的细胞释放的物质作为“警报”，可以招募其他免疫细胞到感染发生部位，及时清除病原体，然而当焦亡的细胞越来越多时，炎症分子大量释放，炎症反应失控，才会导致患者出现呼吸窘迫及全身多器官衰竭。

研究人员发现，相对健康人的血浆，新冠患者血浆中所有焦亡相关的生物标志物水平都显著更高，而在患者内部，重症患者又尤为突出。也就是说，焦亡的细胞越多，患者的症状越重，和轻度及中度症状的新冠患者相比，重症患者血液中焦亡标志物，包括GSDMD、LDH、IL-1RA、IL-18水平明显上升。

通常，病原体感染是炎症的一大诱因，此前也有为数不多的研究称单核细胞和巨噬细胞可以被新冠病毒感染，这让研究人员提出了假设，即单核细胞和巨噬细胞有可能被新冠病毒感染了。

事实证明了研究人员的猜测，研究人员在这些焦亡的单核细胞和巨噬细胞中找到了新冠病毒感染的迹象——大约有10%的单核细胞及8%的肺巨噬细胞中存在新冠病毒的核蛋白壳及双链RNA。

这说明，新冠病毒不仅进入到了细胞内部，还试图进行复制，而这些被感染的单核细胞及巨噬细胞无一例外都发生炎症小体激活，并走向焦亡。也就是说，新冠病毒的直接感染是单核细胞和巨噬细胞焦亡的直接原因。

基于这样的认识，在顺藤摸瓜的研究中，研究人员进一步发现，病毒更偏向感染那些携带CD16的单核细胞，一半左右的CD16+的单核细胞被感染了新冠病毒，而CD16-的单核细胞则几乎不被感染。

由于CD16能够与抗体的Fc段结合，进而吞噬那些与抗体相连的病原体，据此，研究人员推测，新冠病毒与体内产生的新冠抗体结合之后，抗体末端的Fc段又被单核细胞表面的CD16捕获，单核细胞的细胞膜内陷，将抗体和病毒一并吞入细胞内，造成感染。

ADE的可能？

实际上，通过抗体促进新冠病毒感染单核细胞和肺巨噬细胞，引起这些细胞发生焦亡，兴起炎症风暴，又进一步加重病情，就是所谓的抗体依赖性增强作用（ADE）。

原理上，针对病毒表面蛋白的特异性抗体常常可以将病毒“中和”，使其失去感染细胞的能力。但在有些情况下，抗体在病毒感染过程中却发挥相反的作用：它们协助病毒进入靶细胞，提高感染率，这一现象就是抗体依赖性增强作用。

ADE的作用机制主要就是两种：一种是病毒-抗体复合物通过抗体Fc段与膜表面有FcR的细胞结合，介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒的感染性的过程；另一种是病毒-抗体复合物与补体结合，再通过补体受体进入细胞。

事实上，在登革病毒，在SARS-CoV、猫冠状病毒（猫传腹）等冠状病毒，以及HIV、麻疹病毒、黄热病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗病毒、柯萨奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有过观察到ADE效应的报告，ADE的存在是HIV疫苗研发的几大主要阻碍之一。

好在不是所有抗体都能帮助病毒入侵，研究团队发现，辉瑞和BioNTech的mRNA疫苗接种者产生的抗体，就无法帮助单核细胞吞噬新冠病毒。

研究人员将接种过mRNA疫苗、并产生新冠抗体的健康人血浆添加到单核细胞与病毒的共培养体系中，接种疫苗的健康人血浆中的抗体浓度是新冠感染患者的2倍左右，即使在这种情况下，病毒的感染能力也并没有增强，这说明mRNA疫苗产生的新冠抗体并不具有ADE效应。

目前，科学界对ADE的认识依然不够完善，且没有能够鉴定和诊断ADE的实验方法和标记物。由于种属差异，动物模型也不能准确预测疫苗和抗体在人体中的ADE反应。因此，我们仍然无法预测ADE是否会发生，但这也提示我们在进行试验抗体治疗之前需要先找到预防ADE发生和治疗ADE的方法。

最后，从预防重症的角度来看，重症率，是新冠疫情爆发以来，引人关注的重点问题。成功救治危重症患者，是降低新冠肺炎病死率的关键，也对医疗的冗余度提出要求。尽管目前关于新冠疫苗有效性的大量研究都显示，现有疫苗对感染的防护作用是有缺陷的。但疫苗的防重症防死亡作用依然不可忽视。

近日，一份由香港卫生署提供的数据就给出了力证，这也是一份对于疫苗接种降低新冠感染死亡率更加详实的数据。香港医管局做出分析的报告显示：截至4月13日，逝者年龄中位数86岁，超过95%的年龄在60岁及以上。而且他们中间73%没有接种疫苗。

更进一步分析显示，没有接种疫苗人群的死亡率达到2.97%，接种三针疫苗者的死亡率0.04%。也就是说，接种三针疫苗，可以将死亡率降低98.7%。即便是接种一针，也能将死亡率直降67.3%。这份报告呼吁：“接种任何三剂疫苗，死亡风险大幅减少，特别是较年长的年龄组别。”

实际上，关于老年人接种疫苗的重要作用，专家们一直在强调。因此，只要身体健康状况稳定、无接种禁忌症，还是应该尽早全程接种新冠病毒疫苗，第二针接种已满半年的，也需要尽快接种加强针。疫情至今，接种新冠疫苗依然是防控新冠肺炎最有效、最安全的措施，是建立社会层面免疫屏障的直接途径。