突发耳聋竟是隐球菌性脑膜炎！｜病例分享

隐球菌性脑膜炎主要由新型隐球菌和C.gattii引起，是中枢神经系统（CNS）最常见的机会性真菌病，死亡率相对较高。隐球菌性脑膜炎最常见的表现是头痛，其次是恶心、呕吐、意识障碍、脑膜体征和颅神经损伤。感音神经性听力损失（SNHL）通常是双侧的，是隐球菌性脑膜炎的一种并发症，发病率为27.0%至30.8%。今天一起学习一例以突发性耳聋为首发症状的隐球菌性脑膜炎。

男性，52岁，突发左侧听力丧失17天

男性，52岁，中国海南人，主诉左侧听力突然丧失17天，伴有持续性吱吱声，并伴有持续数分钟的严重反复旋转性眩晕发作，伴有原因不明的恶心和呕吐。没有相关的头痛、耳痛或耳分泌物病史。既往患有10年慢性乙型肝炎和2年糖尿病，既没有常规抗病毒治疗，也没有血糖控制治疗。

体格检查：生命体征正常。没有脑膜刺激征。未观察到自发性眼球震颤。Dix-Hallpike动作和仰卧侧滚试验没有特征性结果。

辅助检查：头颅磁共振成像（MRI）：未发现明显的病理变化。

耳镜检查未发现异常。

纯音测听：左侧重度SNHL，在0.5、1、2和4kHz的频率下阈值超过120dB HL，右侧中度SNHL，纯音平均值（PTA）为50dB HL。用单音节普通话单词进行的语音听力测试显示，右耳70dB HL时，语音识别阈值（SRT）为40dB HL，文字识别分数（WRS）为100%，而左耳即使100dB HL时，语音识别阈值（SRT）为0%。双侧鼓室图形态为As型。畸变产物耳声发射（DPOAE）再次证实双侧听力受损。在99dB nHL下，双耳均无点击诱发电位（ABR）。

实验室检查：天冬氨酸转氨酶（AST）64U/L，总胆红素30.41μmol/L，白蛋白37g/L，提示轻度肝功能不全。血清学检测显示HBsAg、HBeAg和抗HBc显著升高，HBV DNA升高1.99×107copies/ml。空腹血糖（FPG）8.50mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）9.1%。余未见异常。

综上所述，该患者最初诊断为左侧突发性感音神经性耳聋（SSNHL），右侧SNHL，并伴有糖尿病和慢性乙型肝炎。

考虑到其血糖失控，最初采用鼓室内皮质类固醇治疗。根据中国耳鼻咽喉头颈外科学会批准的指南，还使用了血管活性药物，如前列腺素E1和银杏叶提取物，以及纤溶剂巴曲酶，试图挽救患者的听力。前庭抑制药物用于缓解患者的眩晕症状。使用适当的胰岛素治疗来控制患者的高血糖，使用长效甘精胰岛素（从14U开始，每日睡前一次）来维持基础胰岛素水平，并使用速效门冬氨酸胰岛素（从10U开始，每日三餐前）来模拟进餐后胰岛素的生理峰值。监测每日空腹和餐后2小时的血糖水平，以帮助调整胰岛素剂量。恩替他韦（0.5毫克，每晚一次）联合免疫调节药物，胸腺法新（1.6毫克，每日一次）用于抑制HBV DNA。

令人惊讶的是，入院之后，患者开始主诉间歇性头痛，在接下来的几天里逐渐加重。患者开始出现颈部僵硬，Kernig’s and Brudzinski’s征呈阳性。立即行头颅MRI扫描仅显示双侧额叶内有轻微缺血信号。行腰椎穿刺，脑脊液无色透明，白细胞230×106/L，蛋白0.72g/L，葡萄糖1.37mmol/L，压力超过330mmH2O，这些都有力地支持了脑膜炎的诊断。脑脊液沉积物的印墨染色呈阳性。随后的微生物培养进一步证实了由新型隐球菌引起的传染性脑膜炎。抗真菌药敏试验显示，该菌株对两性霉素、氟胞嘧啶、氟康唑和伏立康唑敏感。

立即给予充分的三联抗真菌治疗。根据抗真菌药敏试验结果，采用静脉应用氟康唑，每天400mg，疗程9周。在治疗的第4天，额外静脉应用两性霉素B8周，从每天5毫克开始，以10毫克的速度增加到每天130毫克，然后减量到每天50毫克，以维持足够的血药浓度。在过去两周内，每天补充4克辅助口服氟胞嘧啶。大约每10天进行一次腰椎穿刺以评估抗真菌效果。采用20%甘露醇作为脱水剂，降低颅内压。

不良事件，如继发性细菌感染、代谢性酸中毒、低钾血症、转氨酶水平升高、高肌酐血症和贫血，是由于两性霉素B剂量增加引起的，通过减少两性霉素B剂量加上适当的钾补充剂、抗菌和碳酸氢盐治疗逐渐缓解。

最后，头痛终于好了，但仍有间歇性头晕。脑膜征状转为阴性。腰椎穿刺显示脑脊液白细胞计数、蛋白和葡萄糖水平均趋于正常，而脑脊液开放压已降至正常。微生物培养进一步证实无隐球菌。然而，纯音测听显示双侧听力阈值没有显著改善。

经过71天的疗程治疗后，患者已出院。需要服用氟康唑（每日200毫克）半年，长期应用胰岛素和恩替卡韦。经过两年的随访，虽然患者的听力没有改善，但隐球菌病没有复发。

讨论

隐球菌性脑膜炎的诊断可能很困难，而且通常由于其非特异性的临床特征而延误诊断。在这个病例中，病人的隐匿性表现使得诊断更加困难。患者无发热，仅诉左侧突然失聪，伴有耳鸣和头晕，入院时没有任何精神改变或脑膜体征，这误导了对SSNHL的最初误诊。

另一个误导因素是头颅MRI上的非特异性表现。文献中已报道的与隐球菌性脑膜炎相关的头颅MRI表现，包括软脑膜增强、脑梗死、脑积水、隐球菌瘤、扩张的Virchow-Robin（VR）腔或假性囊肿、“dirty CSF” 征和脑脓肿。在本例患者中，头颅MRI仅显示双侧额叶轻度腔隙性梗死，这不足以作为预测隐球菌性脑膜炎的证据。

对伴有听力损失的成人隐球菌性脑膜炎病例进行了系统回顾。在1970年至2020年期间，共确定了22份合格病例报告。文献中很少报道SSNHL是隐球菌性脑膜炎的一种表现，通常为双侧突然发作，严重程度从轻微到严重不等。大多数已发表的病例免疫功能低下。9例报告的主要为艾滋病毒感染。其他疾病包括特发性CD4淋巴细胞减少症、慢性淋巴细胞白血病、肾移植和糖尿病。新型隐球菌是纳入报告中确定的主要病原体。与该病例一致，两性霉素B、氟胞嘧啶和氟康唑是使用的三种一线抗真菌药物，通常是联合使用。近一半的病例听力得到改善。然而，有7例患者在治疗过程中病情恶化，最终死亡，这表明隐球菌性脑膜炎的死亡率很高。

本研究中患者入院时仅主诉左侧听力下降，但随后的听力检查证实也有中度右侧听力下降。有两种假设可以解释这种不一致的情况。右耳听力受损可能是一种先天性疾病，或者与左耳的严重听力损失相比是不敏感的。先前报道的组织病理学显示，Corti器官中的螺旋神经节神经元和耳蜗纤维严重破坏，感觉毛细胞正常，这与隐球菌性脑膜炎中的SNHL有关。隐球菌感染耳蜗的途径可能是血液传播或脑膜直接浸润。听力损失的预后似乎是不可预测的，尽管在几项研究中报告了不同程度的听力恢复。在本病例中，2年的随访重复测听显示持续性双侧听力损失。与不可逆性听力损伤相比，前庭功能障碍较轻，治疗后完全缓解，这与之前关于前庭神经抵抗隐球菌侵袭的报道一致。

潜在的糖尿病和慢性乙型肝炎使该患者容易患隐球菌病，尽管HIV血清呈阴性。

糖尿病已被确认为隐球菌病发病率和死亡率的独立因素。一项回顾性研究报告称，在中国，近2/3的糖尿病患者在感染隐球菌之前有未经治疗或控制不佳的高血糖。与此一致，该患者有两年的糖尿病病史，没有任何适当的治疗。患者富含葡萄糖的血液成为隐球菌生长的绝佳培养基。高血糖会损害中性粒细胞的趋化性、吞噬功能，导致细胞介导的免疫缺陷，这对宿主对隐球菌感染的反应至关重要。

乙型肝炎病毒（HBV）也被报道为隐球菌感染的易感因素，约占37.8%，而肝硬化和HBV DNA>103copies/ml提示预后不良。10年未经治疗的慢性乙型肝炎病史，加上入院时HBV DNA>107copies/ml，使该患者更容易感染隐球菌。与糖尿病一样，HBV感染也会破坏细胞介导的免疫，阻碍通过宿主防御根除隐球菌。

隐球菌治疗的临床实践指南建议，使用两性霉素B（每天0.7-1.0毫克）加氟胞嘧啶（每天100毫克）进行为期4周的诱导治疗，使用氟康唑（每天400毫克）进行为期8周的巩固治疗，并使用氟康唑（每天200毫克）进行为期6-12个月的维持治疗。两性霉素B脂质体（每日3-4mg/kg）可作为两性霉素B不耐受的替代方案。为了减轻肾毒性，本例65公斤的患者改为服用两性霉素B脂质体，从每天5毫克开始，6周后逐渐达到每天120毫克。由于伴随剂量相关的不良事件，两性霉素B脂质体的剂量在接下来的两周内降至每天50毫克。考虑到不良事件发生率低、对脑脊液渗透性好、成本低廉且易于获得，本例中氟康唑（每日400毫克）替代氟尿嘧啶的治疗，为期9周。口服氟胞嘧啶（每日4克）2个月，外加口服氟康唑（每日200毫克）6个月，用于维持治疗。继发性细菌感染、代谢性酸中毒、低钾血症等不良事件可致人死亡。幸运的是，在及时和适当的支持治疗下，目前患者终于活了下来并恢复了健康。

综上所述，当隐球菌性脑膜炎以突发性听力丧失或前庭功能障碍就诊于耳鼻喉科时，容易被误诊。虽然隐球菌性脑膜炎通常出现在HIV阳性患者中，但其他免疫损害模式（包括糖尿病和病毒性肝炎）的患者仍然易受感染。在类固醇治疗前，患有可能导致免疫抑制的潜在疾病的突发性听力损失患者应与隐球菌性脑膜炎进行鉴别。及时的杀菌方案和适当的支持治疗对于良好的预后至关重要。

医脉通编译自：Zhu Y, Zhao Z, Dong C, Jiang H. Cryptococcal meningitis presented as sudden hearing loss: A case study. J Mycol Med. 2021 Mar;31(1):101084. doi: 10.1016/j.mycmed.2020.101084. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33276295.