三个字，让癌细胞更喜欢为难男性，也更难被搞定

▎药明康德内容团队编辑

男性与女性由于体内激素水平不同，免疫功能也会因此出现一定程度的差异。这种差异可能会体现在代谢和疾病进程等不同的方面。尤其是在癌症领域，一直存在一个特殊现象，即非生殖系统的癌症中，许多数据仍然会存在性别差异。

比如膀胱癌或肝癌，男性与女性的发病率、疾病进展和对治疗的反应程度都存在一定差异。大多数情况下，男性癌症患者的预后和治疗结果都要更差，这一点一直是科学界中的一个谜团。

最近，《科学-免疫学》的一项研究对非生殖系统的癌症类型进行了性别区分研究，主要分析了男性与女性肿瘤免疫反应的差异。研究发现，T细胞功能的不同是导致肿瘤进程性别差异的直接原因。

研究主要关注的是CD8+ T细胞，这类细胞是攻击癌细胞的主要活跃免疫细胞群体，能够介导适应性免疫，并产生抗肿瘤反应。

图片来源：123RF

CD8+ T细胞抗癌能力强大，但是在肿瘤微环境中由于持续暴露在抗原刺激中，很容易衰竭，这也是为什么抗癌过程中免疫系统会失去可持续性。

尽管T细胞功能丧失是最直接的表面原因，但根据新研究，雄激素很可能是真正的影响分子，因为它直接参与了CD8+ T细胞的衰竭过程。

研究样本分别按性别分析了人类和小鼠的癌症样本，结果来自雄性一方的样本中CD8+ T细胞展现更多抗肿瘤功能减弱的特征，这些T细胞更容易地衰竭。

▲研究基于对CD8+ T细胞的实验，揭示了两性肿瘤免疫反应的差异（图片来源：参考资料[1]）

雄激素主要通过调节名为TCF1的蛋白来影响T细胞功能，TCF1是一类强效的T细胞调节分子，在雄激素的不断刺激下，会逐渐让T细胞朝着衰竭方向分化，产生更多衰竭T细胞的前体细胞。

在人为地对小鼠的雄激素受体进行阻断后，研究者发现肿瘤微环境中的T细胞生存状况有所改善，各项功能表现也要更好，并且它们会朝着效应T细胞方向分化，而不再是过往的衰竭T细胞。此外，雄激素受体被阻断后，抗PD-1的免疫抑制剂能发挥更高效的肿瘤清除效果。

研究指出，雄激素介导的CD8+ T细胞功能障碍会使得肿瘤生长更快，因此导致治疗结果恶化。而靶向这类信号通路，改变后续的级联反应或许能改善癌症免疫疗法的效果。

参考资料：

[1] Study reveals male sex hormones are new targets for cancer immunotherapy. Retrieved Apr 18th, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-04-reveals-male-sex-hormones-cancer.html

[2] Hyunwoo Kwon et al, Androgen conspires with the CD8 + T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer, Science Immunology (2022). DOI: 10.1126/sciimmunol.abq2630

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