《细胞》：科学家发现镁是一种免疫调节剂，可增强T细胞抗癌能力

说到“镁”大家一定都不陌生，作为人体的一种大量元素，它在酶促反应、骨的形成、神经兴奋等多种生命活动中有着不可或缺的作用。

最近的这项研究，可能又要进一步拓宽我们对镁的认知了——原来在免疫反应中，镁也扮演了重要角色！

2022年1月19日，来自瑞士巴塞尔大学的Christoph Hess团队在《细胞》期刊发表重要研究成果，他们发现镁离子竟然在调节CD8+T细胞效应功能中发挥了重要作用(1)。这一发现对于增强肿瘤免疫治疗效果可能具有重要意义。

论文首页截图

低镁饮食摄入和低镁血症与包括感染和癌症在内的各种疾病发生相关。先前有报道称，给小鼠喂食缺乏镁离子的饮食，会加速癌细胞的扩散转移(2)；另一项研究发现，镁离子缺乏会导致机体对流感的免疫反应受损(3)。

CD8+T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，在肿瘤和感染的防御中发挥着重要作用。那么，镁离子是否可能通过调控CD8+T细胞的功能，从而影响机体的免疫反应呢？

首先，Hess团队使用含镁离子的完全培养基和不含镁离子的培养基，分别培养人的记忆性CD8+T细胞。结果发现，在缺乏镁离子时，效应记忆CD8+T细胞的活化被显著抑制，而初始CD8+T细胞没有受到显著影响。

随后，他们通过对多个功能基因集的整合分析发现，ITGAL基因编码的蛋白CD11a可能在这一过程中发挥了作用。

之前已经有研究发现，CD11a与CD18结合形成白细胞功能相关抗原1（LFA-1），而LFA-1是一种整合素，可通过影响免疫突触的形成调控T细胞的活化(4)。

在T细胞受体（TCR）信号的刺激下，LFA-1的构象会发生变化——LFA-1“蜷缩的身体”变得“舒展”开来，从而可以更好地结合配体，并激活下游的FAK和ERK1/2通路。镁离子可以与CD18和CD11a结合，促进LFA-1构象的打开，进而促进下游通路的激活与T细胞的活化(5)。

Hess团队发现LFA-1在初始CD8+T细胞上的表达很低，而在效应记忆性CD8+T细胞上表达较高，难怪初始CD8+T细胞不受镁离子的影响！

LFA-1的不同构象状态示意图

进一步地，Hess团队从遗传学的角度探索了镁离子-LFA-1信号轴的作用。他们发现，在敲除T细胞的LFA-1后，镁离子对FAK和ERK1/2通路激活与T细胞活化的促进作用均消失了，这说明镁离子对T细胞活化的调节作用依赖于LFA-1的作用。

随后，Hess团队通过小鼠模型进一步探究镁离子-LFA-1信号轴对机体免疫反应的调节作用。

他们发现，在限制小鼠饮食中的镁摄入两周后，小鼠体内镁离子水平显著降低，但是小鼠的总体健康状况没有受到显著影响。在给小鼠注射anti-CD3ε F(ab")2片段来激活CD8+T细胞后，镁离子正常小鼠的CD8+T细胞激活显著强于低镁饮食的小鼠。相比之下，来自LFA-1敲除小鼠的CD8+T细胞激活被显著抑制，而且饮食的影响作用也消失了。

镁离子正常小鼠的CD8+T细胞激活标志物CD69的表达显著增强，低镁饮食或LFA-1敲除小鼠的CD8+ T细胞中CD69仅小幅上调

既然镁离子对于CD8+T细胞的活化有着如此重要的作用，那么补充镁离子是否可以增强CD8+T细胞对肿瘤的杀伤能力呢？

Hess团队发现，在拥有肿瘤特异性记忆CD8+T细胞的小鼠中，瘤内注射MgCl2有助于抑制肿瘤的生长。在清除小鼠体内的CD8+T细胞后，镁离子的肿瘤抑制作用消失了。进一步分析肿瘤浸润的免疫细胞发现，镁离子处理组肿瘤浸润的CD8+T细胞数量增加，且表达更高的活化标志物。

镁离子处理可增强CD8+T细胞对肿瘤的杀伤作用

此外，他们还发现镁离子处理组肿瘤中的CD8+T细胞表达更高水平的PD-1，而将瘤内注射MgCl2联合PD-1抑制剂治疗，可以使小鼠的肿瘤得到更好的控制。

最后，Hess团队对镁离子在肿瘤临床治疗中的应用前景进行了评估。Blinatumomab是一种双特异性抗体，它可以通过激活内源性T细胞，从而使其杀伤某些B细胞恶性肿瘤。研究人员通过体外杀伤实验发现，Blinatumomab的治疗效果随着培养基中镁离子浓度的降低而降低。

此外，镁离子浓度对于CAR-T细胞的杀伤能力也有显著影响，在通过饮食限制小鼠镁离子摄入后，CAR-T细胞对肿瘤的控制作用被显著削弱。

瘤内注射MgCl2可增强CAR-T细胞对肿瘤的抑制作用

这些发现促使Hess团队回顾性分析了血清镁离子水平，与CAR-T细胞治疗和免疫检查点抑制剂临床研究中患者的临床预后之间的关系。

他们发现，在CAR-T细胞治疗的难治B细胞淋巴瘤患者中，与血清镁离子水平正常的患者相比，镁离子水平低的患者的总生存期和中位无进展生存期均更低。类似的，在非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的临床队列中，发生过低镁血症的患者的病理完全缓解率和生存期均降低。

文章内容总结图

总的来说，这项研究发现镁离子在免疫反应中也有着重要作用，镁离子可通过与LFA-1结合来促进CD8+T细胞的激活。这一发现提示镁离子可能作为一种免疫调节剂，在肿瘤的免疫治疗中有着重要的临床意义。

参考文献

1.J. Lotscher et al., Magnesium sensing via LFA-1 regulates CD8(+) T cell effector function. Cell, (2022).

2.A. Nasulewicz et al., Magnesium deficiency inhibits primary tumor growth but favors metastasis in mice. Biochim Biophys Acta 1739, 26-32 (2004).

3.C. Kanellopoulou et al., Mg(2+) regulation of kinase signaling and immune function. J Exp Med 216, 1828-1842 (2019).

4.N. Hogg, I. Patzak, F. Willenbrock, The insider"s guide to leukocyte integrin signalling and function. Nat Rev Immunol 11, 416-426 (2011).

5.K. Zhang, J. Chen, The regulation of integrin function by divalent cations. Cell Adh Migr 6, 20-29 (2012).

责任编辑丨BioTalker