药监局出新规指向临床试验，创新药企面临“出清危机”

4月以来，国家药监局连发两项指导原则，引发业内关注。

4月18日，CDE官网发布征求意见稿，对《药物临床依赖性研究技术指导原则》征求意见，这份原则旨在对药物依赖性进一步把关。就在4天前，国家药监局官网也发布《药物警戒检查指导原则》，对国内药物警戒检查进行新一轮加强。

药物警戒和临床依赖性等用药安全的细节，过去中国制药界还不够重视。在美国，也是发生了“普渡制药止痛新药”等重大事件后，才逐渐被FDA重视，要求加强临床阶段药效研究和上市后不良反应监测。

健识局注意到，上述两则文件虽然指向不同，但有一个相同点：重点观察对象都是创新药。

实际上，对于创新药来说，新奇的靶点和机制仅意味着研发长征路的起点，临床试验和不良反应监测“长跑”才是验证药效的良心底色。

FDA连连拒绝中国药，中国也在加强监管

监管层面的动向，可能与中国创新药企开始频繁“出海”有关。

2021年12月2日早上，国内创新药“一哥”恒瑞医药发布公告，其入资的大连万春在研创新药普那布林的上市申请被FDA拒绝，被拒原因为：临床数据不充分。

这款药此前在国内备受瞩目，2020年下半年在中美两国分别获得“突破性治疗品种”和“突破性疗法认定”。在Ⅲ期临床的两次中期分析中，普那布林的数据也都足够惊艳。2021年2月，万春医药创始人黄岚接受采访时直言：“2021年将是普那布林展现抗癌效果的一年。”

抗癌效果没能展现，临床试验数据却被盖上了“不合格”的戳。

信达更加令人唏嘘。2022年2月10日晚，美FDA肿瘤药物资讯委员会召开审评会议，讨论信达生物的PD-1单抗能否在美获批上市。最终审评会议以14：1的票数拒绝了信达PD-1的上市申请，问题仍旧出在临床试验上。FDA专家委员会指出信达PD-1的临床不符合试验人群的多样性原则。

FDA其实倒也不是专门针对中国药企，而是对所有的临床试验要求都比较高。今年1月，吉利德科学旗下一款CD47单抗的临床试验被FDA叫停，原因是该临床试验可能会产生意外的不良反应。

临床试验是验证创新药疗效的唯一方式，各路投资机构都翘首以盼一个好的结果。从目前的趋势来看，国家药监局对药物审批的监管要求不断趋严。

造成审批趋紧的原因之一，可能是当下全球都面临的靶点扎堆。以PD-1为例，在已有默沙东、BMS、罗氏等制药大佬入局，国内上市已超6款的情况下，后来者在这类靶点上依然劲头十足。据clinicaltrials.gov官网，处于“在招募”的PD-1产品项目有762项。

资本密集投入，造成资源浪费；监管机构提高临床试验要求，推动优胜劣汰，维持创新环境。这是当下资本和监管之间的博弈，中美都是如此。

连发20多份文件，国内创新药面临压力

一定程度上，FDA动作向来被视为风向标。自2017年6月正式加入国际人用药品注册技术协会（ICH）以来，中国药品质量、安全性和有效性相关的技术规范逐步向国际靠拢。

ICH带来的便利之一，是临床研究数据的中外互认。因此，加入ICH拉开了国内创新药热潮的序幕。客观地说，中国的药品监管体系是随着创新药蓬勃发展而一步步提升完善的。

4月18日发布的《药物临床依赖性研究技术指导原则（征求意见稿）》指出，该指导原则主要适用于我国研发的具有滥用潜力的创新药和改良型新药。此前“我国尚无专门技术要求对此类研究进行规范管理”，这是国内首次明确了相关研究的技术原则。

今年才刚三个多月，CDE已相继发布《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》、《药物临床试验中心化监查统计指导原则（试行）》、《生物类似药临床药理学研究技术指导原则》等20余份临床相关文件。

不论是对相应药品品类研发做出指导，还是公示相关监督工作的技术原则，CDE均意在通过对临床试验的指导和干涉，推动药物研发的高效推进。

除临床阶段外，上市后产品的不良反应监管也是对药效负责的重要路径。

4月15日，国家药监局印发《药物警戒检查指导原则》，旨在进一步落实已上市药物警戒主体责任，完善药物警戒管理规范。据该文件，销售量大或替代药品有限的药品，批准上市时有附加安全性条件的药品，创新药、改良型新药等是药物警戒检查考量的主要品类。

按这一标准，疫苗、独家品种、各类创新药等一度活在“风口”的药品将成为监测的重点观察对象。

不论是临床试验阶段的监管加强，还是对上市后产品的持续监测，都意味着药物研发将面临更多、更细、更久的疗效考验。对于创新药企来说，习惯于蹭概念而没有真本事的制药企业或将面临“出清危机”。

文 | 烟酰胺 运营 | 廿十三 图｜视觉中国

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