全球约4850万对夫妇有不孕症，干细胞有望帮助他们实现孕育的愿望

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近期，美国与印度学者共同在国际期刊《Cells》发表综述[1]，阐述了近年来不同类型干细胞治疗不孕症的研究证据以及目前正在开展的研究，并认为间充质干细胞（MSCs）及诱导多能干细胞（iPSCs）是合适的不孕症临床治疗候选者。

01全世界15%的夫妇受到不孕症影响

不孕症目前被认为是一个全球性的健康问题，全世界约有15%的夫妇受到影响，其对夫妇的心理及社会健康造成巨大影响，导致夫妻和谐度及生活质量下降。

据统计[2]，全世界约有15%的夫妇（相当于4850万对夫妇）受到不孕症的影响；在美国，15岁至44岁的男性中约有9%的人报告有不孕不育问题，女性中约有10%。

导致不孕症的原因可能与男性有关(占30%)，包括精索静脉曲张、隐睾症、睾丸癌和无精子症；女性(占30%)，包括卵巢早衰和子宫紊乱；或双方都有(占30%)。这些夫妇被剥夺了成为父母亲的权利，因此，迫切需要研发有效治疗手段以实现其孕育下一代的强烈愿望。

图为不孕症常见原因 图片来自文献[1]

目前，对于不孕症的常规治疗手段，针对男性因素，如可对曲张的精索静脉进行结扎等；对于女性因素，如可使用促排卵药物以及宫内人工授精等。在常规治疗手段失败后还可使用辅助生殖技术 (ART) ，最终可使得80%的不孕症夫妇找到解决方案。然而，ART治疗后也有相当多的夫妇无法怀孕，ART也无法解决由于遗传缺陷导致的配子缺陷引起的不孕不育。因此，科学家们正在寻求一种侵入性更小，成本效益更高的治疗手段。

近年来，在再生医学领域，干细胞越来越多地被作为有前途的替代疗法进行研究。干细胞可通过自我更新特性补充受损组织和分化为多个谱系的组织细胞，其被认为是一种治疗不孕不育的新方法。广泛的临床前研究和临床试验正在进行中，以探索干细胞作为恢复生育能力的一种有前途的治疗方法的安全性和有效性。

02不同类型干细胞治疗不孕症的证据

干细胞是一种多能细胞，在胚胎和成人组织中保持未分化状态，并可以在需要时自我更新和分化为特定组织细胞，从而恢复损伤器官组织的功能。目前，干细胞在各种动物实验和临床研究中显示出克服与不孕症相关的问题的新希望。

干细胞按来源分为胚胎干细胞(ESC)、成体干细胞(包括间充质干细胞MSCs)、诱导多能干细胞(iPSC)、精原干细胞(SSCs)和卵巢干细胞等。考虑到最低限度的伦理问题和细胞来源的可及性，科学家正在对诱导多能干细胞(iPSC)和间充质干细胞(MSCs)进行广泛的研究，以期它们在生殖医学中的潜在应用，特别是在无精子症和卵巢早衰所致的不孕症。

间充质干细胞（MSC）

MSCs是干细胞的一种类型，凭借其来源丰富，免疫原性低，伦理问题少等优势，近年来受到广泛关注。各种临床前和临床研究都报告了MSCs在治疗卵巢和子宫内膜功能障碍引起的不孕症方面的潜在应用。

研究表明[3]，MSCs可趋化进入受损卵巢并在那里定居，通过旁分泌机制释放各种细胞因子（如血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子和肝细胞生长因子等），诱导新血管的形成，防止细胞凋亡和纤维化，从而改善卵巢功能障碍。此外，MSCs还通过释放各种生物活性分子来调节炎症和其他免疫反应，并激活组织特异性祖细胞，从而帮助子宫内膜再生，恢复生育能力。

图片来自文献[1]

诱导多能干细胞(iPSC)

iPSC是将已经高度分化的人成体细胞重编程为具有多向分化潜能的多能干细胞，由于它们来自成体细胞，从而避免了使用胚胎的伦理问题，而且它们很容易获得。此外，iPSC 是由患者自身的体细胞发育而来，因此发生免疫排斥的可能性较小。目前，人们对iPSC向生殖细胞的分化进行了各种体外研究。

图片来自文献[1]

一项研究[4]从无精子症患者和有生育能力的男性中分离出皮肤细胞并将其重编程为iPSC并培养扩增，然后将其异种移植到免疫缺陷裸鼠的睾丸中，结果表明，移植到生精小管内的iPSC可分化为生殖细胞样细胞(GCLCs)。此外，其他研究[5]也探讨了将iPSC分化为卵原细胞的可行性，这给卵巢储备不足或无法产生功能性卵子的夫妇带来了希望。

03干细胞治疗不孕症临床研究具体案例

目前，一些有关干细胞治疗不孕症的临床前和临床研究证明，干细胞疗法可能是一种可行的不孕症治疗方法。从https://clinicaltrials.gov/网站我们发现目前临床上有39项与不孕症相关的干细胞治疗登记在案。

Asherman 综合征（AS）是由于宫腔粘连和宫腔部分或完全闭塞引起，可导致不孕或反复流产和慢性盆腔疼痛并闭经。其常规治疗手段包括通过宫腔粘连松解术修复宫腔，以及用激素治疗补充正常子宫内膜。然而，这些手段已被发现与各种产科并发症有关，如早产等。目前正在评估使用干细胞疗法治疗AS的安全性与疗效。

一项研究[6]使用自体月经血间充质干细胞（MB-MSC）治疗7名耐药Asherman综合征患者，其先接受 MB-MSC 移植治疗，然后接受激素治疗。这7名患者在MB-MSC移植后，5名患者的子宫内膜厚度达到 7 毫米，有1名患者自然怀孕，2名通过辅助生殖技术受孕。

图为干细胞移植前后子宫内膜厚度的变化 图片来自文献[6]

无精子症的特征是精液中没有成熟、形态正常和功能正常的精子，约30%的不孕症与男性因素有关。凭借其强大的分化潜能及调节特性，干细胞疗法可以为无精子症患者带来繁衍后代的一线希望。目前，有多项已经或正在进行各种临床试验(NCT02025270、NCT02641769、NCT02414295)，将骨髓来源的MSCs注射到无精子症患者的睾丸网，以评估激素水平以及睾丸大小和性潜力。

小结：

在全球范围内，大约15%的夫妇有怀孕困难。随着生育年龄的增加，不孕不育的发病率也在增加。借助辅助生殖技术等可以解决近80%的问题。然而，仍有近20%的夫妇无法怀孕。

在这种情况下，干细胞疗法可以为不孕症夫妇带来希望。目前研究最为火热的当属诱导多能干细胞和间充质干细胞，以及干细胞的衍生的外泌体等，并在治疗不孕症中展露头角。不过，目前的研究仍处于起步阶段，未来需要进一步探究干细胞及其衍生物恢复生育力的作用机制，还需要更多的大规模临床试验来获得的安全性和有效性的证据。

参考文献：

[1]Saha S, Roy P, Corbitt C, Kakar SS. Application of Stem Cell Therapy for Infertility. Cells. 2021;10(7):1613. Published 2021 Jun 28.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203240/

[2]https://www.singlecare.com/blog/news/infertility-statistics/

[3]Zhao YX, Chen SR, Su PP, et al. Using Mesenchymal Stem Cells to Treat Female Infertility: An Update on Female Reproductive Diseases. Stem Cells Int. 2019;2019:9071720. Published 2019 Dec 6.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31885630/

[4]Ramathal C, Durruthy-Durruthy J, Sukhwani M, et al. Fate of iPSCs derived from azoospermic and fertile men following xenotransplantation to murine seminiferous tubules. Cell Rep. 2014;7(4):1284-1297.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24794432/

[5]Yamashiro C, Sasaki K, Yabuta Y, et al. Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science. 2018;362(6412):356-360.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30237246/

[6]Tan J, Li P, Wang Q, et al. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman"s syndrome. Hum Reprod. 2016;31(12):2723-2729.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27664218/