ALK抑制剂在神经母细胞瘤模型中展现初步成效

撰文 | 孙丽 责编 | 苗馨芳

神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）源自胚胎期神经嵴，是儿童中最常见的颅外实体瘤，占儿童致死肿瘤中的15%。侵袭性的NB往往对初始治疗有响应，但多数会复发，预后较差，存活率约为35%。治疗失败的主要原因是耐药导致的复发和转移。

高危神经母细胞瘤常会伴随癌基因MYCN的扩增和ALK的基因突变，癌基因突变会增加肿瘤细胞的复制压力（正常细胞无复制压力）。通过干预细胞复制压力，特异性靶向肿瘤细胞，为治疗高危神经母细胞瘤带来潜在的新选择。

2021年11月24日，来自比利时根特大学的科学家Eynden和瑞典哥德堡大学的科学家Hallberg、Palmer合作在Nature Communications上发表了题为ATR inhibition enables complete tumour regression in ALK-driven NB mouse models的文章。论文阐明ATR抑制剂（BAY1895344）与ALK抑制剂（lorlatinib）联合用药，阻碍肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，引发肿瘤内广泛的炎症反应，激活机体免疫反应，增强免疫细胞浸润，可完全消退ALK驱动的NB小鼠模型中的肿瘤细胞，为高危神经母细胞瘤的临床研究提供了可行的新治疗方案。

作者通过磷酸化蛋白质组学，发现ALK驱动的NB细胞中存在ATR的激活。ATR抑制剂（BAY1895344）可抑制NB细胞系的生长和增殖。

ATR抑制剂BAY1895344可抑制NB细胞（ALK驱动的NB细胞系：CLB-BAR, CLB-GE, CLB-GAR; 非ALK驱动的NB细胞系: SK-N-AS and IMR-32）的生长（BAY：BAY1895344；criz：crizotinb，ALK抑制剂）。

ATR抑制剂可抑制小鼠异种移植瘤的生长。BAY1895344 lorlatinib单独或者联合使用，均可显著抑制ALK驱动的移植瘤的生长，肿瘤生长抑制值（TGI）分别为：117.6%（lorla），138.7%（BAY），156.9%（combo）。

ATR抑制剂可抑制小鼠异种移植瘤的生长

ATR抑制剂和ALK抑制剂联合用药，可完全消除Alk驱动的NB基因工程小鼠中的肿瘤细胞。作者在两种NB基因工程小鼠模型（Rosa26_Alkal2；Th-MYCN （n = 4）和Alk-F1178S；Th-MYCN（n = 4））中检测了BAY1895344和lorlatinib联合用药的效果。用药14天后，与对照组相比，lorlatinib单独用药可抑制小鼠中肿瘤的增长，但肿瘤未完全消退；联合用药则使小鼠中的肿瘤细胞完全消退，无毒副作用，并长期保持无瘤状态，仅一只小鼠在第100、133、161天发现肿瘤有复发，但联合用药依然可以消退小鼠体内肿瘤，并未产生耐药。

联合用药在Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠模型上的应用方案

Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠在不同用药情况下的生存曲线。联合用药显著提高存活率。

与对照组（Ctrl）相比，联合用药14天后，可完全消除Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠体内的肿瘤细胞。

在NB细胞中，BAY1895344靶向DNA损伤反应组分、转录因子E2F调控的细胞周期基因、G2/M细胞周期检查点基因等，减轻细胞复制压力，诱发细胞凋亡；联合用药还可以激活机体免疫系统，促进肿瘤免疫的浸润（肿瘤细胞中发现CD68阳性的巨噬细胞），进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

本研究发现ATR抑制剂（BAY1895344）与ALK抑制剂（lorlatinib）联合用药在NB细胞系、异种移植瘤小鼠模型、Alk/MYCN-驱动的NB基因工程小鼠模型中对肿瘤细胞都有显著的抑制作用，14天联合用药可完全消除NB小鼠中的肿瘤，治疗结束后可长期维持无瘤状态。BAY1895344已进入其他实体瘤的临床试验，提示伴随癌基因诱导的复制压力的高危NB病人，值得尝试ATR抑制剂（BAY1895344）。

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