“甲旁减”至今无有效药物

人民日报健康客户端记者 邱 越

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◆中南大学湘雅二院代谢内分泌科主任医师谢忠建教授介绍，据推算，我国目前的甲旁减患者大约在40万人左右。由于颈前手术中损伤或切除甲状旁腺的患者占78%，还有一小部分是由于遗传或自身免疫性疾病而导致的。

◆除了难以稳定的血钙指标，甲旁减患者还面对着血液中镁、磷、钾等多项指标的频繁波动。时常有患者突发严重低钙引起嘴歪、眼斜、房颤，被120抢救；有的因长期补不上钙导致癫痫样发作；有的因常年磷高导致脑基底节钙化。

◆对甲减患者来说，他们需要吃优甲乐来补充甲状腺激素，但断药一两天几乎不太影响他们的生活，而对于甲状旁腺功能减退症患者来说，一顿钙片不吃就会引起手脚抽搐、心脏抽搐、癫痫等严重的问题。

“我得甲状腺癌35年，2010年接受甲状腺全切和淋巴清扫术时被切除全部甲状旁腺，由此患上了甲状旁腺功能减退症，至今12年了。我感觉甲旁减给我生活带来的痛苦甚至比甲状腺癌还要严重。”3月31日，海棠（化名）对健康时报记者说。

甲旁减，即甲状旁腺功能减退症，是一种罕见的内分泌疾病，患者会因为甲状旁腺激素（PTH）分泌过少和（或）效应不足导致全身钙磷代谢紊乱，引发以低钙血症为主的短期症状及长期并发症，如肾结石、肾钙质沉着症、肾功能不全、颅内钙化、白内障等。目前尚无针对性的有效的治疗药物。

海棠用文字记录下自己与疾病共生的故事。图片源自@天涯风吹海棠阵阵香。

每天都像在生死边缘

在做完甲状腺全切手术的第二天，海棠得知，手术切除的不仅有甲状腺，还有四个甲状旁腺。从那一天起，她需终身补钙。

“术后为了补钙，我连续输液200多天，一天都不能断，到后来手、脚的血管都被针头扎烂了，手背和脚背还都有大面积的淤青。”海棠说。

之后，海棠不得不换成口服钙片，可经过多次碘131治疗后，肠胃功能严重受损，导致一天8粒骨化三醇和8粒钙片的量仍然无法让她的血钙维持在正常水平，低血钙频繁发作。

“低血钙期间，我常常四肢抽麻，有严重的走蚁感，严重时双脚甚至无法走路，好几次连夜去急诊。此外，因缺乏甲状旁腺素的调控，血钙波动大，曾经也因高钙危象而急诊抢救。感觉自己随时在生死边缘徘徊，非常痛苦。”海棠这样描述现在的生活。

除了难以稳定的血钙指标，甲旁减患者还面对着血液中镁、磷、钾、二氧化碳等多项指标的频繁波动。海棠告诉健康时报记者，“我们病友群里，时常有病友突发严重低钙引起嘴歪、眼斜、房颤，被120抢救；有的因长期补钙补不上导致癫痫频繁发作；有的因常年磷高导致脑基底节钙化；更常见的是患病时间长的病友罹患肾结石、白内障和器官钙化等疾病。”

中南大学湘雅二院代谢内分泌科主任医师、中南大学代谢内分泌研究所所长谢忠建教授介绍，目前甲旁减在我国尚无大规模流行病学数据。根据美国一项人群研究的数据显示，美国甲旁减的患病率约为37/10万，另一项研究显示日本的甲旁减患病率约为26/10万，按此数据推算，中国目前的甲旁减患者大约在40万人左右。而在国内目前已知的甲旁减患者中，由于颈前手术中损伤或切除甲状旁腺的患者占78%，此外还有一小部分是由于遗传或自身免疫性疾病导致。

“近年，随着甲状腺癌发病率提升，甲旁减的患者也呈增长趋势，甲旁减的急性临床表现有抽搐、喉痉挛、喘鸣、惊厥或癫痫样发作等，长期来看，患者还会出现焦虑、抑郁、白内障、高尿钙、肾结石、中枢神经系统钙化等情况。”谢忠建教授说。

治疗困境至今无解

“目前全世界针对甲旁减的治疗主要都是以活性维生素D联合补钙的方式来维持患者的血钙水平，但这种治疗方案只是一种对症治疗，激素替代治疗才是内分泌腺体功能减退的最优选择，可目前全球尚未研发出理想的激素替代药物。”谢忠建教授说。

没有针对病因的药物，患者只能被被暂时缓解症状，海棠曾目睹了多位病友因无法通过药物控制血钙而突发癫痫或心脏抽搐，最后被急救车拉走抢救。

“即便通过补钙使我们的血钙指标达标，也不一定能让身体真正感到舒适，更不一定能保证我们能应对生活的突发情况，比如情绪波动、温度的变化或遇到生理期等，都有可能引起突发的低血钙。”海棠说。

据海棠回忆，有一年夏天，由于天气炎热外加当时所处环境不通风，导致她大量出汗。虽然刚吃药不到半小时，她还是出现抽搐症状。她立刻意识到是血钙出问题了，迅速连续补充2次剂量的药量，一个小时后抽搐的症状才逐渐缓解。

“由于身体完全没有自我调节血钙的能力，遇到一些特殊环境就会导致突发的低血钙。这些环境我们没办法预料，只能随时防备。我现在出门都备着3天药量，以应付突发状况。”海棠说。

海棠用文字记录下自己与疾病共生的故事。图片源自@天涯风吹海棠阵阵香。

据谢忠建教授介绍，人体对血钙有一个精密的调节系统，一旦人体感知到血钙浓度下降了，甲状旁腺就会加快合成并分泌甲状旁腺激素，同时作用在骨骼、肾脏和肠道，这些器官会有机地分工合作，比如骨骼增加骨吸收释放钙质、肾脏合成活性维生素D并促进肠道对钙的吸收，从而形成一个完善的血钙调节机制。而活性维生素D联合钙剂的治疗方案只能作用在肠道，且半衰期短，药效维持时间也很短，效果自然无法与甲状旁腺激素的调节功能相相提并。

“目前，甲旁减的治疗存在四大治疗困境。”谢忠建教授指出，一是患者的血钙水平难以稳定，在使用活性维生素D联合钙剂进行治疗的患者中，大约只有一半这种患者的血钙能稳定在正常区间；二是患者血钙和尿钙的水平难以兼顾，常常血钙达标，尿钙却超标，导致肾脏并发症风险大大提高；三是患者异位钙化的情况难以改善，尤其是中枢神经系统的钙化将给患者生命带来很大的风险；四是即便各指标都控制在正常范围内，患者仍然常常出现焦虑、抑郁等情况，严重影响生活质量。

多款激素替代药物国外获批，但效果并不理想

“对甲减患者来说，他们需要吃优甲乐来补充甲状腺激素，但断药一两天几乎不太影响他们的生活，而对甲旁减患者来说，一顿钙片不吃就会引起手脚抽搐、心脏抽搐、癫痫等严重的问题。”海棠说。

关于甲状旁腺激素的研究和开发实际上已进行了多年，目前，国外也有一些用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素药物获批用于治疗甲旁减，如重组人甲状旁腺素(1~34)和新型重组甲状旁腺素（1~84），但这些药物始终没能得到广泛的的用。

2015年，美国FDA批准新型重组甲状旁腺素（1~84）用于治疗难治性的甲旁减。该药物的Ⅲ期临床试验——REPLACE 研究显示：50～100微克/天、1次/天的皮下注射新型重组甲状旁腺素（1~84）能有效降低成年甲旁减患者对钙剂和维生素D的需求量，43%的患者能够停用维生素 D，并且钙剂需要量也减少至每天500毫克以下。

“由于这两种药物都没能解决半衰期的瓶颈问题，远远达不到维持人体全身钙磷代谢平衡的目的，因而大多数使用该药物的患者仍需要继续服用钙剂和活性维生素D，反而增加了患者的用药负担，且新型重组甲状旁腺素（1~84）对于尿钙的改善欠佳，并且由于长期使用有引起患骨肉瘤的潜在风险，国内外指南仅推荐其用于常规治疗难以控制时的补充治疗方案。”谢忠建教授说。

谢忠建告诉健康时报记者，内分泌疾病患者的治疗需求非常朴实，就是需要什么激素就补充什么激素，不过重组人甲状旁腺素(1~34)和新型重组甲状旁腺素（1~84）都是主要用于治疗骨质疏松的药物，与治疗甲旁减的作用机理并不一样。治疗甲旁减的药物需要将其血药浓度持续稳定在正常生理水平范围，但目前获批的药物中还没有一款能做到这一点。

“听说现在已经有长效的甲状旁腺激素的药物正在进行临床试验，我们非常期待科技的进步能给我们的生活带来曙光，能让我们真正脱离疾病折磨的痛苦，过上更有质量的生活。”海棠说道。

参考资料：

Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, et al. Efficacy and safety ofrecombinant human parathyroid hormone (1-84) inhypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebocontrolled, randomised, phase 3 study. Lancet DiabetesEndocrinol, 2013, 1(4): 275-283。

最新进展：甲旁减长效治疗药国内已进入III期临床试验

TransCon PTH是一种甲状旁腺激素长效治疗药物，用于甲状旁腺功能减退成人患者。该药物由丹麦生物制药公司AscendisPharma开发，中国上海维昇药业负责该治疗方案在大中华区的开发和推广，目前正在国内进行三期临床试验。

维昇药业CEO兼董事卢安邦告诉记者，虽然TransCon PTH国内外均尚未获批上市，从国外的III期临床数据来看结果是非常好的。3月在国外的III期临床试验获得积极数据：与对照组相比，TransCon PTH组主要复合终点和所有关键性次要终点均出现统计学显著改善,78.7%的治疗患者达到了主要终点，对照组患者这一数值为4.8%。

卢安邦指出，该药物使血钙和尿钙水平、血清磷酸盐水平、骨转换正常化，或能解决甲状旁腺功能减退患者的短期症状和长期并发症。TransCon PTH也获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格。

基于国外的临床试验数据良好，该药物在我国的III期临床试验已于2021年5月获得批准，首例患者也已于当年成功入组。卢安邦告诉记者，目前在中国的III期临床试验招募仍在进行中。计划在7家医院展开，要招募500名名愿者。“如果国内三期临床顺利的话，或许未来甲旁减患者每天注射一针激素便可以恢复与普通人一样的生活。” 卢安邦说。（邱越整理 ）

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差点被放过的甲状旁腺瘤

我于2013年12月12日在美国佛罗里达州坦帕总医院做了甲状旁腺瘤摘除手术，瘤体大小1.6厘米×0.7厘米。失眠、亢奋、无力……这颗瘤子折磨了我6年，甚至一度“躲”过了一些医生的诊断。

2007年，我开始出现失眠、亢奋、睡不好觉等症状。神经科医生建议我增加锻炼。可是，我不锻炼就已经没力气了。晚上10点半躺下，12点就会从深睡眠状态醒来，有时500米的路走了一半，就突然没力气走完下一半。

其间，也做了甲状旁腺素检查，结果显示数值在正常范围内。看内分泌专科医生，查了甲状旁腺全套，结果显示血钙低于正常高限，血VD低于正常低限，甲状旁腺素正常，24小时尿钙接近正常高限，同位素扫描什么瘤子、结节都没看见。诊断不是甲状旁腺疾病，治疗的方法是补VD、补钙。然而治疗后，血压更高，心率紊乱愈加严重，胯骨疼得睡不好觉，走路迈不开步。

最后，我想到上网查询。甲状旁腺疾病诊断标准让我茅塞顿开：只凭“血液中钙曾经高于正常高限”就足以诊断甲状旁腺疾病。随即，我选择进行手术。

更加先进的同位素扫描结果清楚地显示了我甲状旁腺左侧的瘤子!最终症状终得缓解。

据健康时报2014年6月6日总第1126期20版，美国马里兰州陈可清文