JCO：警惕！放射性碘治疗会增加新发癌症的风险，年龄越小风险越大

权衡治疗方式的利弊是临床中永恒的话题，尤其是在如今这个精准医疗和个性化治疗方兴未艾的时代。

近10年来，随着对疾病认识的加深，对于一些恶性程度较低的甲状腺癌，如分化型甲状腺癌（DTC），其治疗理念已由从前的激进转向温和，这不仅包括外科手术切除范围的减小，还包括放射性碘治疗（RAI）适应人群的变化[1]。

目前，对单灶性微小癌（直径≤10 mm）的分化型甲状腺癌患者，无需使用放射性碘治疗已达成共识[2]。而对于其他低风险的分化型甲状腺癌患者，已有最新临床研究显示，未接受RAI的患者长期预后不差于接受RAI的患者[3]。对于这些患者，RAI不仅不能改善预后，反而有可能带来额外的患白血病等血液系统肿瘤的风险[4]。但RAI对实体第二原发恶性肿瘤（SPM）的风险的影响仍无定论[5]。

近期，来自美国国家癌症研究所的Cari M. Kitahara教授团队，通过使用SEER数据库评估了45岁前接受RAI治疗的分化型甲状腺癌患者患实体SPM的风险。

研究结果显示，RAI治疗与实体SPM风险增加23%相关，且年龄越小，在今后患实体SPM的风险越大，相关研究成果发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）[6]。

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自20世纪40年代以来，因有较高的组织特异性，RAI成为甲状腺癌的主要治疗手段之一，改善了甲状腺癌患者的预后[7]。

相比于传统的放疗，患者对RAI的耐受性较好，但长期来看仍有不少患者饱受唾液腺功能障碍、结膜炎，以及不孕不育等并发症的困扰[8]，而放射暴露后继发恶性肿瘤的风险尤其令人担忧，特别是对于年轻的患者。因此，探究RAI对于年轻分化型甲状腺癌人群继发恶性肿瘤的风险，将有助于RAI治疗利弊的权衡。

Cari M. Kitahara教授团队纳入了SEER数据库中，美国1975至2017年在45岁之前被诊断为分化型甲状腺癌（乳头状癌或滤泡癌）的患者，并排除了诊断时有远处转移的病例，对患者在分化型甲状腺癌诊断5年后实体SPM的发生风险进行评估。

研究总共纳入了36311名非转移性分化型甲状腺癌的年轻患者，其中81%为女性，45%接受RAI治疗。RAI在男性患者中的使用率（50%）高于女性患者（44%），超过半数（55%）的15岁以下患者接受了RAI治疗。

总体而言，RAI的使用率在1975-2009年间从9%增长到55%，随后逐渐下降，在2017年下降到39%。肿瘤＜1cm的患者和≥1cm的患者，RAI的使用率显示出了相同的变化趋势。

1975-2017年间分化型甲状腺癌患者RAI使用率的变化

研究人员主要分析了确诊分化型甲状腺癌5年后患者（27050人具有可分析数据）实体SPM的风险。结果发现，在随访期内（中位随访时间15.6年），1524人在罹患实SPM，且RAI治疗与实体SPM风险增加相关（RR=1.23，95%CI：1.11-1.37）。

在分化型甲状腺癌诊断后20年，接受RAI治疗的患者和未接受RAI治疗的患者，实体SPM的累积发生率分别为5.6%（95%CI，5.0-6.0）和5.0%（95%CI：4.6-5.4）。随着随访时间的增加，这一差异也随之增加，分化型甲状腺癌诊断后30年时，接受RAI治疗的患者和未接受RAI治疗的患者实体SPM的累积发生率分别为12.5%（95%CI，11.3~13.8）和10.2%（95%CI，9.5~11.0）。

在高辐射暴露的器官（≥0.5 Gy）中，唾液腺癌（RR=2.15，95%CI：0.91-5.08）、胃癌（RR=1.61，95%CI：0.70-3.69）和肾癌（RR=1.34，95%CI：1.14-2.09）的RAI治疗相关SPM风险较高。

对于相对低辐射暴露的器官（

RAI治疗与实体SPM风险关系

与与年长患者相比，年轻患者患实体SPM的RR更高（P=0.07）。25岁之前患者的RR为1.60（95%CI，1.07-2.40），而35-45岁患者的RR为1.16（95%CI，1.02-1.33）。随着确诊分化型甲状腺癌后随访时间的延长，患实体SPM的RR随之增加（P=0.07）。

分化型甲状腺癌患者患实体SPM风险分层分析

Cari M. Kitahara教授团队还分析了RAI治疗对分化型甲状腺癌患者血液系统肿瘤风险的影响。在诊断为分化型甲状腺癌两年后，146人在随访期间（中位随访时间13年）被诊断为血液系统SPM。

RAI治疗增加了患白血病的风险（RR=1.92，95%CI：1.04~3.56），特别是非淋巴细胞白血病的风险（RR =2.17，95%CI：1.03~4.55）。霍奇金或非霍奇金淋巴瘤的风险没有因RAI治疗而增加。

RAI治疗与血液系统SPM风险关系

尽管该项研究有一定局限性，如未考虑RAI治疗与吸烟和肥胖等癌症危险因素之间的相互作用，以及未纳入45岁以上分化型甲状腺癌患者，但仍表明了RAI治疗将带来更高的实体SPM相关风险，特别是在

该研究的结果是医生在权衡是否要给分化型甲状腺癌患者行RAI治疗的重要参考依据，在正确的识别最有可能从RAI治疗获益患者的基础之上，还需要考虑该治疗将给患者带来的不利影响，综合分析后进行医疗决策，这才是真正的精准医疗和个性化治疗。

联想到先前《新英格兰医学杂志》关于RAI治疗并未能改善低风险的分化型甲状腺癌患者预后的结果，再加上RAI会增加患者得SPM的风险，我想答案已呼之欲出，RAI治疗将渐渐不再作为低风险分化型甲状腺癌患者的主要治疗手段，RAI治疗的适应征将进一步被严格把控。

参考文献

1.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016, 26(1):1-133.

2.Verburg FA, Flux G, Giovanella L, van Nostrand D, Muylle K, Luster M: Differentiated thyroid cancer patients potentially benefitting from postoperative I-131 therapy: a review of the literature of the past decade. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020, 47(1):78-83.

3.Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Al Ghuzlan A, Catargi B, Do Cao C, Kelly A, Barge ML, Lacroix L et al: Thyroidectomy without Radioiodine in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer. N Engl J Med 2022, 386(10):923-932.

4.Molenaar RJ, Sidana S, Radivoyevitch T, Advani AS, Gerds AT, Carraway HE, Angelini D, Kalaycio M, Nazha A, Adelstein DJ et al: Risk of Hematologic Malignancies After Radioiodine Treatment of Well-Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Oncol 2018, 36(18):1831-1839.

5.Yu CY, Saeed O, Goldberg AS, Farooq S, Fazelzad R, Goldstein DP, Tsang RW, Brierley JD, Ezzat S, Thabane L et al: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subsequent Malignant Neoplasm Risk After Radioactive Iodine Treatment of Thyroid Cancer. Thyroid 2018, 28(12):1662-1673.

6.Pasqual E, Schonfeld S, Morton LM, Villoing D, Lee C, Berrington de Gonzalez A, Kitahara CM: Association Between Radioactive Iodine Treatment for Pediatric and Young Adulthood Differentiated Thyroid Cancer and Risk of Second Primary Malignancies. J Clin Oncol 2022:JCO2101841.

7.Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitahara CM: Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA 2017, 317(13):1338-1348.

8.Piek MW, Postma EL, van Leeuwaarde R, de Boer JP, Bos AME, Lok C, Stokkel M, Filipe MD, van der Ploeg IMC: The Effect of Radioactive Iodine Therapy on Ovarian Function and Fertility in Female Thyroid Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid 2021, 31(4):658-668.

责任编辑丨BioTalker