新综述：间充质干细胞调节人体免疫系统，有潜力治疗多种疾病

撰文：重庆医科大学 Krystal

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近期，发表在《Frontiers in immunology》的综述对间充质干细胞的免疫特性在临床疾病中的应用进行了归纳，表明间充质干细胞在急性移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫综合征等疾病的临床治疗中具有巨大的意义和应用前景[1]。

截止目前，国际上已经有多款间充质干细胞药物获批上市，这些已经上市或者在研的间充质干细胞新药中，免疫调节特性是其主要机理之一。基于免疫调节和再生特性，间充质干细胞已经被广泛应用于多系统疾病的临床治疗研究方案当中。

间充质干细胞对人体疫系统的调节作用

间充质干细胞 (MSCs) 具有免疫调节和再生特性，目前一些国家已将间充质干细胞疗法用于急性移植物抗宿主病 (GvHD)的临床治疗中。

间充质干细胞的免疫调节和免疫学特性多种多样，几乎影响人类免疫系统的每一个主要部分。

图1（来自文献[1]）：

间充质干细胞采用广泛的抗炎和再生免疫调节机制，包括直接通过内在的免疫调节和再生分子、囊泡和细胞外囊泡调节，间接通过间充质干细胞介导的先天性和适应性免疫反应的有利性趋化上调实现。

间充质干细胞对适应性和先天免疫系统都具有免疫调节作用。在细胞水平上，间充质干细胞增加了CD4+、CD25+调节性 T细胞和IL-10的产生。间充质干细胞具有免疫特权，不会诱导强烈的免疫反应。但这不是真正的免疫特权而是免疫回避，间充质干细胞表达正常水平的 HLA I 类分子，而 HLA II 类分子的水平很低或不存在。

尽管如此，异种和同种异体的间充质干细胞输注后并不能长期存在，仅在输注后不久在循环中存在，研究认为这其中的原因部分归因于肺截留效应[2]。间充质干细胞在静脉注射后首先回到肺部，并对宿主免疫系统发挥强大的局部和全身免疫调节作用。

利用免疫调节作用治疗多种疾病

基于间充质干细胞的免疫调节特性，它们被研究用于改善急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、移植物抗宿主病等。间充质干细胞在新型冠状病毒诱发的急性呼吸窘迫综合征治疗中发挥了一定的作用。此外，间充质干细胞输注安全、耐受性好，在多项安全性研究和荟萃分析中未发现重大副作用。

01

# 移植物抗宿主病

移植物抗宿主病是一种异基因造血干细胞移植后常见的并发症，异基因造血干细胞移植供者的T淋巴细胞攻击受者各器官引起多系统损害，主要受累的脏器为肝脏、皮肤及胃肠道。分为急性和慢性两种，常见的临床表现包括斑丘疹、腹部绞痛、血清胆红素升高等。

在一项多中心研究中，具有完全反应的类固醇难治性急性移植物抗宿主病患者的两年生存率为 53%，而部分反应和无反应者的两年生存率为 16%[3]。而基于间充质干细胞疗法的研究表明儿童患者的完全缓解率为64%，成人患者的完全缓解率为47%，因此间充质干细胞疗法主要用于儿童治疗。

一项包括33名儿童的土耳其研究发现，间充质干细胞在18名患者（54%）中诱导完全反应，在 7 名（21%）中诱导部分反应，在 8 名儿童（24%）中没有反应[4]。完全或部分缓解的患者（75%）的两年生存率为 63%。

这些数据表明间充质干细胞的部分有效性，特别是在治疗儿童严重急性移植物抗宿主病方面有改善作用。

间充质干细胞在慢性移植物抗宿主病中的使用比在急性移植物抗宿主病中的使用受到更多限制，并且大多数使用间充质干细胞治疗慢性移植物抗宿主病的初步研究都是在成年患者中进行的。

一项对76名儿童和成人患者使用间充质干细胞的Meta 分析报告显示，总体反应率为66%，其中23%的患者完全反应，总生存率为64%，这表明使用间充质干细胞可以提高生存率[5]。

总之，关于慢性移植物抗宿主病的间充质干细胞治疗的数据比急性移植物抗宿主病少得多，但初步研究表明干细胞疗法部分有效。

02

# 急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征是一种危及生命的肺部疾病，死亡率很高。该综合征包括急性缺氧性呼吸衰竭，伴有脓毒症、肺炎、休克或误吸相关的双侧肺部浸润。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的特点是快速肺泡损伤、炎症、细胞因子风暴和中性粒细胞积聚，这会导致肺水肿，导致严重的低氧血症和二氧化碳积聚。

间充质干细胞具有显著的抗炎作用，并且在静脉输注后首先进入肺部，可以改善肺中急性呼吸窘迫综合征诱导的细胞因子风暴。

COVID-19导致的死亡主要是由于急性呼吸窘迫综合征和导致心血管死亡并伴有肺和多器官衰竭的明显凝血功能障碍。研究表明，10名由 COVID-19 诱发的急性呼吸窘迫综合征患者接受了间充质干细胞疗法后，炎症细胞因子（IL-6和CRP）显著降低，所有患者肺部浸润消失，7例患者存活出院。并且，未观察到毒性或输注相关的不良反应。

小结

间充质干细胞具有强大的免疫调节和再生作用，在治疗慢性和急性移植物抗宿主病和急性呼吸窘迫综合征上有较好的效果，并且与其他常规免疫抑制药物相比间充质干细胞具有良好的安全性。随着临床的不断进展，间充质干细胞疗法的适应症将不断扩大，有望在风湿性炎症性疾病、败血症和感染性休克、神经炎症和其他急性炎症性疾病多个领域取得更多发展。

参考文献：

[1] Ringdén, O., Moll, G., Gustafsson, B., & Sadeghi, B. (2022). Mesenchymal Stromal Cells for Enhancing Hematopoietic Engraftment and Treatment of Graft-Versus-Host Disease, Hemorrhages and Acute Respiratory Distress Syndrome. Frontiers in immunology, 13, 839844. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.839844

[2] Ko , O. N., Gerson, S. L., Cooper, B. W., Dyhouse, S. M., Haynesworth, S. E., Caplan, A. I., & Lazarus, H. M. (2000). Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 18(2), 307–316. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.2.307

[3] Le Blanc, K., Frassoni, F., Ball, L., Locatelli, F., Roelofs, H., Lewis, I., Lanino, E., Sundberg, B., Bernardo, M. E., Remberger, M., Dini, G., Egeler, R. M., Bacigalupo, A., Fibbe, W., Ringdén, O., & Developmental Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (2008). Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet (London, England), 371(9624), 1579–1586. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60690-X

[4] Erbey, F., Atay, D., Akcay, A., Ovali, E., & Ozturk, G. (2016). Mesenchymal Stem Cell Treatment for Steroid Refractory Graft-versus-Host Disease in Children: A Pilot and First Study from Turkey. Stem cells international, 2016, 1641402. https://doi.org/10.1155/2016/1641402

[5] Morata-Tarifa, C., Macías-Sánchez, M., Gutiérrez-Pizarraya, A., & Sanchez-Pernaute, R. (2020). Mesenchymal stromal cells for the prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease-a meta-analysis. Stem cell research & therapy, 11(1), 64. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01592-z

[6] Matthay, M. A., Calfee, C. S., Zhuo, H., Thompson, B. T., Wilson, J. G., Levitt, J. E., Rogers, A. J., Gotts, J. E., Wiener-Kronish, J. P., Bajwa, E. K., Donahoe, M. P., McVerry, B. J., Ortiz, L. A., Exline, M., Christman, J. W., Abbott, J., Delucchi, K. L., Caballero, L., McMillan, M., McKenna, D. H., … Liu, K. D. (2019). Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial. The Lancet. Respiratory medicine, 7(2), 154–162. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30418-1