大样本长时间追踪，揭示神母细胞瘤中枢神经系统复发风险

撰稿 | 阎焰 责编 | 周叶斌

高危神经母细胞瘤一直是儿童肿瘤临床治疗的难题。高剂量化疗（HDC）后进行自体干细胞移植（ASCR）提高了患者的生存率。然而，患者长期存活率很低，有一半以上的病人会复发。免疫疗法进一步改善了患者的预后，但其长期效果仍不清晰。

伴随HDC、免疫治疗这些新型治疗策略的应用，一个关注点是这些治疗方法是否会对复发的情况产生影响。像GD2（anti-disialoganglioside）抗体治疗中，GD2抗体不能穿越血脑屏障，这是否会让肿瘤细胞得以在中枢神经系统（CNS）中获得“避难所”，导致CNS复发比例提高？目前针对CNS肿瘤复发各种临床干预有限，针对在CNS复发的系统性分析将决定着未来高危神经母细胞瘤临床治疗的发展方向。

2021年2月，法国巴黎大学和多所研究机构的课题组在European Journal of Cancer杂志上发表题为Central nervous system relapse in high-risk stage 4 neuroblastoma: The HR-NBL1/SIOPEN trial experience的研究论文。本文是多研究组、多医院自2002年起多年以来的研究总结，对于高风险神经母细胞瘤的发病率以及CNS复发都做了全面的分析，同时评估了不同高风险神经母细胞瘤的疗效和免疫疗法应用的合理性。

本研究基于HR-NBL1/SIOPEN这项临床试验。录入标准是2002年到2015年间新确诊的4期高危神经母细胞瘤患者，年龄大于12个月，或年龄小于12个月但有MYCN扩增。最终研究收录了19个国家170个研究中心的1977名4期高危神经母细胞瘤的患者，1163为男孩，所有患者年龄中位数是3岁。

1161名患者（59%）在2016年前出现了至少一次的复发，中位跟踪时间为5.2年。855名出现恶性复发；63名首次复发在CNS。在中心影像检查中，59名患者中有54名确认有CNS复发, 其中1名有CNS复发但首次复发不在CNS。另有5名患者复发患者在CNS发现肿瘤，但无法确认为CNS复发因为头骨因颅腔扩张变形，很难确诊是在脑实质（parenchymal）还是软脑膜（leptomeningeal）。因此在后续分析中由53名首次复发在CNS的病患组成了最终分析队列。从比例上看，首次复发在CNS的患者占所有复发病患的2.7%，占恶性复发的6.2%。

HR- NBL/SIPOPEN CNS复发统计图

从临床特征上看，确诊到CNS复发的中位时间是1年，比其它位置复发的中位时间1.2年要短。90%的CNS复发由神经系统症状确诊，比如颅压升高和癫痫，绝大部分患者（74%）症状出现在治疗疗程中。对40名CNS复发患者的详细疾病分析发现，单一CNS复发为18例（占比45%），联合复发（还有骨转移）22例（占比55%）。CNS损伤一半以上位于幕上区域（supratentorial），有7例病例出现软脑膜病变。由于CNS病程发展极快，很难获得神经轴（neuroaxis）高清的图像。复发时有MIBG扫描的10例，其中6例发现了CNS转移。

从治疗来看，53名CNS复发患者中有18位因在复发时疾病进展快未接受任何治疗，27位接受了化疗，13位做了手术，18位进行了放疗，其中10位做了颅内与脊髓放疗。预后分析显示一年与三年存活率（OS）分别为25%与7%，复发后中位生存时间为4个月。从复发时间看，在治疗完成后发生CNS复发的病人比更早发生复发的病人在短期生存时间上更好，一年OS分别为45%与12%。但两类患者的长期生存都很糟糕，三年OS分别为10%与6%。

对53例首次复发在CNS病例的治疗结果分析

复发以后一年生存率，CNS复发的病患低于其它系统的复发，尽管复发的长期存活率都很低。单独CNS复发的预后结果好于联合CNS复发的病患。研究中经过治疗的患者中的三名病患仍然存活，随访时间分别为4.7，4.9和10.1年。值得注意的是，这三名病患仅有一处CNS损伤，并无转移，均进行了外科切除和放疗，有一例做了temozolomide的化疗。

CNS复发后和其它复发后生存率的比较

有哪些因素与CNS复发相关呢？在univariate分析中，CNS复发率和MYCN扩增, 肝转移以及多于一次的恶性转移正相关。高剂量化疗（HDC）药物的选择不影响CNS复发率。联合应用GD2单抗药和仅使用维甲酸（retinoic acid），还有IL-2的应用对CNS复发率影响没有显著性区别。在multivariate分析中，女性，MYCN，肝转移都是CNS复发的独立显著的易感因素。HDC药物选择和以上因素无关。

患者各项特征与CNS复发的风险分析

综上所述，本研究是首次大样本长时间追踪4期高危神经母细胞瘤的CNS复发，对于CNS复发的HR-NBL发病率（2.7%），易感因素和结局都做了详细研究，也发现化疗药物选择对于CNS复发不受影响，所以不应中途更改化疗方案。GD2抗体的免疫治疗也不影响CNS复发风险。研究中还发现单一CNS复发患者生存时间可以很长。因为CNS复发率不高，以后如果能找到其它方法对于无症状期就能发现CNS的异常会对HR-NBL预后有非常积极的作用。

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排版 | Sheila 校对 | uu