它不是普通的蘑菇，它是治疗emo的钮钴禄菇菇

裸盖菇素治疗抑郁症有奇效

1 导读

云南流传着这么一首儿歌：“红伞伞，白杆杆，吃完一起躺板板......”它警示着人们看到野生的色彩艳丽的蘑菇千万别吃，容易让人产生迷幻效应。但是科学用数据告诉我们，抛开剂量谈毒性都是耍流氓，近年来的科学研究让小膜王了解到服用少量“神奇蘑菇”对抑郁症治疗有奇效，这其实是因为“神奇蘑菇”中含有裸盖菇素（psilocybin，也叫赛洛西宾）。裸盖菇素主要存在于墨西哥的裸盖菇和我国云南的小美牛肝菌中，分别俗称“上帝的血肉”和“见手青”（图1）。

图1云南“见手青”（有版权二次创作）

2 裸盖菇素

2019年，裸盖菇素被FDA授予作为治疗重症抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法。2021年10月发布的二期临床研究结果表明，它能够在一天之内极大改善抑郁症患者的症状，且效果可以持续三个月以上。既然裸盖菇素起效快作用时间又长，那么裸盖菇素到底是如何在体内发生作用的呢？就让小膜王带领大家一起认识一下吧。

裸盖菇素的化学名为4-磷氧基-N,N-二甲基色胺，它是一种非选择性5-HT2AR受体激动剂和经典的“迷幻”药物。5-HT2AR受体是一类神经递质血清素受体，隶属于G蛋白偶联受体（GPCR）膜蛋白。裸盖菇素之所以能抗抑郁，是因为在人体内被代谢为“脱磷酸裸盖菇素（psilocin）”（图2）。

图2裸盖菇素和盖菇素的结构

2020年3月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜团队1通过结构解析进一步发现探索出裸盖菇素的代谢路径：裸盖菇素与5-HT2AR受体结合会促使人体大量分泌“快乐分子”；一方面又受脂质调控，激活5-HT2AR受体的一条下游信号通路，从而产生致幻作用。

3 裸盖菇素的作用机制

在调研的过程中小膜王发现裸盖菇素与传统抗抑郁药对杏仁核的作用机制可能并不相同。传统抗抑郁药作用机制之一是降低杏仁核对负面刺激的反应性2，而裸盖菇素的作用机制目前尚未有统一的解释，所以小膜王为大家整理了几个目前的研究方向，方便大家和小膜王一起学习。

3.1影响脑内谷氨酸代谢

马斯特里赫特大学心理学和神经科学学院MASON研究团队3进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、平行分组设计试验，对30名健康受试者给予裸盖菇素（0.17 mg/kg），对另外30名健康受试者给予安慰剂形成对照，通过超高质子磁共振波谱评估指定脑区的谷氨酸含量，发现服用裸盖菇素组相对于对照组表现出内侧前额叶皮质中谷氨酸浓度水平较高。所以部分脑区谷氨酸水平的改变可能是裸盖菇素抗抑郁机制之一。

3.2减少杏仁核脑血流量

伦敦帝国理工学院医学系精神病学中心精神药理学的Robin研究团队4利用动脉自旋标记技术测量16例难治性抑郁症患者使用裸盖菇素治疗前后脑血流量的变化，结果表明治疗后所有患者的抑郁症状均有不同程度减轻，同时治疗后左侧杏仁核脑血流量显著降低，杏仁核脑血流量降低与抑郁症状减轻存在显著相关。所以左侧杏仁核血流量降低可能是裸盖菇素治疗抑郁症的机制之一。

3.3改善脑功能连接

伦敦帝国理工学院医学系神经精神药理学中心迷幻Leor团队5在一项临床试验中利用情绪面孔任务测试面对不同面孔刺激时杏仁核的反应，结果显示19例难治性抑郁症患者在经过裸盖菇素25 mg辅以心理治疗后抑郁症状均显著减轻，右侧杏仁核对恐惧、中性面孔刺激的反应显著增加，而且杏仁核对刺激反应的改变与抑郁症状改善显著相关。

3.4增加大脑功能网络连接

伦敦帝国理工学院的Richard团队6利用裸盖菇素进行了16例难治性抑郁症患者放标签试验和43例重性抑郁障碍患者进行双盲随机对照试验。结果显示裸盖菇素能够通过降低脑网络模块化，增加大脑功能网络连接，让难治性抑郁症患者产生治疗反应。治疗后脑网络模块性的降低这一特点可能是裸盖菇素特有的，艾司西酞普兰（escitalopram）组的网络模块性与基线没有变化。裸盖菇素疗法或能通过解放僵化的脑网络并刺激对心理健康有益的协调灵活的脑功能，起到缓解抑郁症状的作用。

图3裸盖菇素和艾司西酞普兰脑关于网络模块性变化的对照图

该研究还用统计学证明默认模式网络（DMN）、执行网络(EN)和显着网络(SN)这些高阶网络与抑郁症存在相关性。这些高阶网络与“认知控制”和内部与外部注意力转换相关,而这种注意力转换通常在抑郁症患者大脑中表达异常。Richard课题组通过双盲随机对照试验研究，制作了基线BDI与DMN、EN和SN之在裸盖菇素治疗重性抑郁障碍患者的网络制图，网络制图分析表明重性抑郁障碍患者的大脑网络模块性的临床相关降低。同时还发现裸盖菇素治疗后抑郁症的神经生物学模型与DMN、EN和SN动力学的功能变化一致。Richard课题组认为是这些高阶跨模式网络区域拥有最高密度的血清素5-HT2A受体，而网络的模块化程度降低或网络灵活性增加都可能与裸盖菇素和血清素受体结合有着密切的关系。

4 总结

裸盖菇素单次给药之后与其他致幻剂或者抑郁症药物相比具有起效快、作用时间长、成瘾性相对较低、副作用相对较少等显著特点。但是据小膜王了解，当前关于裸盖菇素的用药研究虽然取得一定效果，其实它的全部用药过程都要联合心理治疗，关于单独用药的治疗效果目前尚不可知。而且不可否认其作为迷幻药在引发药物滥用方面的隐患。针对存在的隐患，科学家们也致力于研究其作用机制，合成更多相似机制作用的药物，既可以避免裸盖菇素的迷幻成瘾副作用，同时也能达到治疗抑郁症的效果。

参考文献：

1. Cao, D.; Yu, J.; Wang, H.; Luo, Z.; Liu, X.; He, L.; Qi, J.; Fan, L.; Tang, L.; Chen, Z.; Li, J.; Cheng, J.; Wang, S., Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science 2022,375(6579), 403-411.

2. Harmer, C. J.; Duman, R. S.; Cowen, P. J., How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. The Lancet Psychiatry 2017,4(5), 409-418.

3. Mason, N. L.; Kuypers, K. P. C.; Muller, F.; Reckweg, J.; Tse, D. H. Y.; Toennes, S. W.; Hutten, N.; Jansen, J. F. A.; Stiers, P.; Feilding, A.; Ramaekers, J. G., Me, myself, bye: regional alterations in glutamate and the experience of ego dissolution with psilocybin. Neuropsychopharmacology 2020,45(12), 2003-2011.

4. Carhart-Harris, R. L.; Roseman, L.; Bolstridge, M.; Demetriou, L.; Pannekoek, J. N.; Wall, M. B.; Tanner, M.; Kaelen, M.; McGonigle, J.; Murphy, K.; Leech, R.; Curran, H. V.; Nutt, D. J., Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep 2017,7(1), 13187.

5. Roseman, L.; Demetriou, L.; Wall, M. B.; Nutt, D. J.; Carhart-Harris, R. L., Increased amygdala responses to emotional faces after psilocybin for treatment-resistant depression. Neuropharmacology 2018,142, 263-269.

6. Daws, R. E.; Timmermann, C.; Giribaldi, B.; Sexton, J. D.; Wall, M. B.; Erritzoe, D.; Roseman, L.; Nutt, D.; Carhart-Harris, R., Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression. Nat Med 2022.