提高免疫疗法效果，复旦团队揭示RORγt激动剂与PD-1抑制剂联用机制

▎药明康德内容团队编辑

在癌症治疗中，新兴的免疫疗法通过重新激活患者的免疫系统，起到杀伤肿瘤细胞的效果。其中，比较常见的一类药物是免疫检查点抑制剂，包括抗PD-1抗体。这类药物在一部分癌症患者中取得了乐观的成效，但总体应答率仍然有限。为了能让更多的患者从中受益，临床医生和科研人员通过搭配不同的疗法，以期更好地提升免疫检查点抑制剂杀灭肿瘤的效率。

图片来源：123RF

目前有临床试验正在检验一种视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）激动剂与抗PD-1抗体联合使用的效果。近期，复旦大学朱棣研究员领导的研究团队在肿瘤领域专业期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上发表论文，证明RORγt激动剂可以提高免疫检查点抑制剂的疗效，并揭示了药物联用的药理学作用机制。这一结果为临床试验病人筛选提供了理论依据，为肿瘤免疫临床治疗提供新思路。

RORγt在免疫细胞中特异性表达，是Type 17 T细胞的一种主要转录因子。这类细胞包括Th17和Tc17，分别是产生细胞因子IL-17的辅助性CD4+ T细胞亚型和杀伤性CD8+ T细胞亚型，在自身免疫性疾病的进展和机体防御过程中扮演重要角色。先前的研究发现，RORγt能够促进Type 17 T细胞分化，调节T细胞的生存，驱动T细胞的活化以及IL-17等效应因子的分泌，被认为是抗癌和抗炎的一个药物靶点。

此次，研究团队设计了一种有效的、选择性的小分子RORγt激动剂（8-074），在移植肿瘤细胞的小鼠中，这种小分子激动剂显示出强大的抗肿瘤疗效，并提高了抗PD-1在小鼠肺癌模型中的疗效。

实验分析显示，RORγt激动剂通过促进了CD8+ T细胞的肿瘤浸润起到调控肿瘤免疫微环境的作用。具体来看，通过提高Type17 T细胞的功能，RORγt激动剂增加了单核细胞来源的树突状细胞（MoDCs）的迁移，MoDC释放的趋化因子CXCL10增多，则吸引了CD8+ T细胞前来。此外，RORγt激动剂还通过上调CCL20和CCR6的表达，促进Type 17 T细胞迁移和肿瘤浸润。

▲本研究揭示的RORγt 激动剂调控肿瘤免疫微环境的机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，这支研究团队在先前的工作中还发现，RORγt 激动剂能通过降低免疫抑制性细胞Treg的比例来改善免疫微环境，在对免疫检查点抑制剂响应率不同的多个癌症模型中均能有效抑制肿瘤生长。

这些结果综合起来表明，两种互相支撑的机制引起了级联放大的免疫浸润效果，改善肿瘤免疫微环境，为免疫检查点抑制剂治疗响应提供有利条件。朱棣研究员总结说：“我们的一系列研究结果表明了Th17 细胞转录因子RORγt如何在肿瘤微环境中增强 PD-1的抗肿瘤免疫作用，为RORγt激动剂在免疫治疗中的作用机制提供了新见解。”

参考资料：

[2] Tian et al (2021), RORγt agonist synergizes with CTLA-4 antibody to inhibit tumor growth through inhibition of Treg cells via TGF-β signaling in cancer. Pharmacological Research Doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105793

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