最新《自然》：同时改善多种症状，MIT冯国平团队揭示帕金森病治疗新靶点

▎药明康德内容团队编辑

帕金森病是一种常发于老年人的疾病，运动功能减退是其标志性的症状，表现为运动迟缓、姿态不稳、手部颤抖等。目前针对帕金森病的治疗——药物（左旋多巴）和脑深部电刺激，也主要集中于缓解运动方面的症状。然而，帕金森病对患者的影响是多方面的，还有很多非运动症状值得关注，比如抑郁等情绪异常。遗憾的是，目前的疗法对帕金森病患者的非运动症状往往无能为力。

本周，发表于顶尖学术期刊《自然》上的一项新研究，为治疗帕金森病提供了新思路。麻省理工学院（MIT）冯国平教授团队通过帕金森病小鼠的研究，首次发现了一个大脑区域凭借“一己之力”同时参与了帕金森病的运动以及情绪异常。实验显示，仅仅针对这个脑区进行调控，可以同时改善帕金森病的运动以及非运动症状。

▲张颖博士和Dheeraj Roy博士是该论文的共同第一作者

研究人员关注的这个脑区位于大脑深处，被称为丘脑束旁核（PF，全称为Parafascicular thalamus）。这个区域的神经细胞与控制运动的基底核有密切联系，一般被认为是一个与运动相关的丘脑核团。与此一致的是，在帕金森患者的脑部也可以检测到丘脑束旁核神经元大量特异性的衰退。

由于缺乏特异有效的操作手段，丘脑束旁核在以往的研究中长期被忽略，这个核团在帕金森病中究竟起到哪些作用成为“谜团”。而这正是此次研究的突破所在。

▲这项研究为帕金森病复杂的致病机制找到了一块重要拼图（图片来源：123RF）

科学家们利用新颖的环路操控技术以及在体钙成像的方法，首先在健康小鼠中研究了丘脑束旁核的神经环路及其功能。

这让他们第一次发现，丘脑束旁核的神经元根据走向的不同可分为三个亚群：一类投射到背侧纹状体（CPu，Caudate Putamen）调节运动功能；一类投射到丘脑下核（STN，Subthalamic nucleus）调控运动学习功能；还有一类可以投射到腹侧纹状体（NAc，Nucleus accumbens），这条神经环路受抑制，会导致动物产生类似抑郁的状态。

▲小鼠丘脑束旁核（PF）的神经元投射到三个区域，形成三条不同的神经环路（图片来源：123RF）

运动功能减退，运动学习能力降低，以及抑郁样行为，这些都是帕金森病的症状。这是否意味着，三群丘脑束旁核神经元及其参与的神经环路都在帕金森病中出现了异常呢？

果不其然，随后在帕金森病小鼠模型上展开的研究显示，三条不同的神经环路均存在不同程度的异常：在帕金森病小鼠中，PF->CPu环路的突触（神经连接点）连接增强；PF->STN环路的突触可塑性降低；PF->NAc环路的突触连接减弱。

找到了故障所在，那么特异性地调控这几条神经环路，是不是就能有效减轻帕金森病小鼠的症状？为了验证这一设想，研究人员采用光遗传学或药理学遗传的方法，将上述异常增强或减弱的神经连接分别予以调低或调高。调整的结果显示，帕金森病模型小鼠的运动功能、运动学习能力以及类似抑郁的状态都可以得到改善。

接下来，研究人员进一步在丘脑束旁核投射到不同核团的神经环路中寻找各自的药物学分子靶点，为开发治疗方法奠定基础。

功夫不负有心人，他们发现，不同的乙酰胆碱受体表达在不同的丘脑束旁核环路中，因此使用特异性的激动剂或者拮抗剂可以有效改善帕金森病小鼠的运动症状和非运动症状。值得一提的是，对猕猴的研究还证实，这些乙酰胆碱受体同样在灵长类动物的丘脑束旁核环路中特异性表达，意味着距离开发有临床应用前景的治疗方案更近了一步。

研究人员总结说：“我们的研究发现，对单一丘脑核团的调控既能改善帕金森病的运动症状，也能改善情绪异常等非运动症状，同时揭示了相应的分子靶点，为帕金森病的治疗提供新思路以及新方向。”

参考资料：

[1] Ying Zhang et al., (2022) Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice. Nature Doi: 10.1038/s41586-022-04806-x

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