世界观点：速递｜靶向MYC带来治疗肝癌新希望，首个表观基因组学调节物进入临床

▎药明康德内容团队编辑

Omega Therapeutics近日宣布，美国FDA许可其药品OTX-2002进入1/2期新药临床试验，治疗肝细胞癌（HCC）患者。新闻稿指出，这标志着表观基因组学调节物（epigenomic controller）首次进入临床试验。OTX-2002具有下调长久以来被认为难以成药的MYC致癌基因表达的潜力，这也让这家由知名投资机构Flagship Pioneering所建立的生物新锐更加引人瞩目。

(资料图)

肝癌为全世界第六最常被诊断出的癌症，也在癌症相关死亡中排名第3。其中有75%的成人肝癌患者属于肝细胞癌。MYC致癌基因的表达被认为与肝细胞癌的侵略性有关，据预估最多有达70%的肝细胞癌患者有MYC的过度表达。

OTX-2002是一款在研、具有成为“first-in-class”潜力、用于治疗肝细胞癌的表观基因组学调节物。此药物为通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗物，可在MYC基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。也就是说OTX-2002可以在不改变细胞内MYC基因序列的情况下来控制此基因的表达，此方式具潜力克服MYC在癌症中自调节异常的问题。

OTX-2002的开发是通过Omega所创建的Omega表观基因组学调节物（OEC）平台。此平台靶向隔离基因组域（insulated genomic domains，IGD），并借此精确地调控单个或多个致病基因的表达，使其能够恢复至正常的结构与功能。IGD是演化上保守的离散染色质环状结构，其像是细胞内天然的基因与其调节元件的档案管理系统，为基因表达与细胞功能编程的单位。Omega通过其系统发现并分类基因组内所有约15000个的IGD，这些IGD分布在每个细胞内的23个染色体当中。Omega也建立了一种像是基因组邮政编码的EpiZips系统，标出IGD上的可能药物靶标，并使用其所开发的OEC新一代药物来治疗。

▲Omega公司的表观遗传学调控平台（图片来源：Omega公司官网）

OEC是mRNA分子，借着利用细胞内机制来表达其序列所含的2种蛋白：DNA结合域与表观基因调节蛋白，这两种蛋白通过连接子结合。举例来说，MYC和其相关的调节元件坐落在IGD区域中，而OTX-2002便可通过与IGD内调节区域的结合来控制MYC基因表达。

“我们对OTX-2002可以获得批准进入临床试验感到相当兴奋，尤其是对这项新式药物能对那些有需要的患者带来的影响感到期待，”Omega的总裁兼首席执行官Mahesh Karande先生说道，“这对于我们公司来说是一个重要的里程碑，这是我们第一个受到FDA批准进入临床研究的项目，也是第一个进入人体试验的表观基因组学调节物。这项运用我们突破性科学研究所开发的新式可编程mRNA治疗药物具有在广泛治疗领域中应用的潜力。”

参考资料：

[1] OMEGA THERAPEUTICS ANNOUNCES FDA CLEARANCE OF IND APPLICATION FOR OTX-2002, FIRST OMEGA EPIGENOMIC CONTROLLER, FOR MYC DRIVEN HEPATOCELLULAR CARCINOMA. Retrieved July 15, 2022 from https://ir.omegatherapeutics.com/news-releases/news-release-details/omega-therapeutics-announces-fda-clearance-ind-application-otx

[2] Modulation of the MYC Oncogene Using Programmable mRNA Therapeutics as a Novel Therapy for Hepatocellular Carcinoma. William Senapedis, Kayleigh Gallagher, Elmer Figueroa, Jeremiah Farelli, Robert Lyng, Charles O’Donnell, Joseph Newman, Thomas McCauley. Retrieved July 15, 2022 from https://omegatherapeutics.com/wp-content/uploads/2022/06/Modulation-of-the-MYC-Oncogene-Using-Programmable-mRNA-Therapeutics-as-a-Novel-Therapy-for-Hepatocellular-Carcinoma.pdf

[3] Novel Epigenetic Targeting of the MYC Oncogene for the Treatment of NSCLC Using Programmable mRNA Therapeutics. Defne Yarar, Eugine Lee, Houda Belaghzal, Kai-Yuan Chen, Cameron Vergato, Stephen Siecinski, Jeremiah Farelli, Charles O’Donnell, Joseph Newman, Thomas McCauley. Retrieved July 15, 2022 from https://omegatherapeutics.com/wp-content/uploads/2022/05/NSCLC_ASGCT2022_OmegaTherapeutics.pdf

[4] SELECTIVELY DIRECTING THE HUMAN GENOME TO TREAT & CURE SERIOUS DISEASE. Retrieved July 15, 2022 from https://omegatherapeutics.com/our-science/#igds-as-drug-targets

[5] EPIGENOMIC PROGRAMMING FOR PRECISION GENOMIC CONTROL CORPORATE PRESENTATION June 2022. Retrieved July 15, 2022 from https://ir.omegatherapeutics.com/static-files/19a4ba5b-fc26-46ae-80a1-dd4b56047b94

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