观天下！《柳叶刀·肿瘤学》：迄今最大规模研究，带来乳腺癌精准筛查新方法

*仅供医学专业人士阅读参考

(资料图)

GLOBOCAN 2020年对癌症发病率的统计显示，女性乳腺癌已超过肺癌，成为全球女性因癌症死亡的首要原因，每年约导致68.5万人死亡[1]。

数字钼靶检查作为目前乳腺癌筛查的常规检查手段，对于降低乳腺癌相关死亡率具有重要意义——将乳腺癌相关死亡率降低约20%[2]。但钼靶检查有一个不可忽视的缺陷：平片成像会将所有组织重叠显示，而乳腺腺体的重叠有可能导致肿瘤的恶性征象难以辨识，从而导致漏诊。

乳腺断层摄影技术是一种不同于平面钼靶摄影检查新的三维成像方式，它能够生成乳房的三维数据集，这样就减少了乳腺组织的重叠，从而便于影像诊断医生捕捉腺体组织中恶性肿瘤的踪迹、提高诊断的准确率。然而，如果需要在钼靶的基础上叠加乳腺断层摄影检查，就会增加患者的辐射剂量，这显然对患者是不利的。

有研究者提出，可以利用断层摄影得到的三维数据集来重建二维图像，暂且称之为“虚拟钼靶图”。这样一来，一次扫描即可得到断层图像和重建的平片图像，且不会增加受检者的额外辐射剂量。

既往已有团队研究过虚拟钼靶的诊断价值，但总体而言，目前仍缺少强有力的临床试验证据支持“乳腺断层摄影+虚拟钼靶”的检查手段优于单纯“钼靶检查”。

近日，由德国明斯特大学Walter Heindel领衔的TOSYMA筛查试验研究组，通过一项多中心、随机对照试验，对“乳腺断层摄影+虚拟钼靶图”与“乳腺钼靶”的诊断效能进行了对比评估，相关研究成果发表在顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上[3]。

他们发现，进行乳腺断层摄影检查，利用断层图像以及重建的虚拟钼靶图对浸润性乳腺癌的检出率为7.1/1000，单纯乳腺钼靶检出率为4.8/1000，该种新型成像方式相较于传统成像方式检出率提高了约48%。

这项研究深化了人们对乳腺断层成像技术诊断能力的认知，对于临床上制定更精准的乳腺癌早期筛查方案有重要的指导意义。如果“乳腺断层摄影+虚拟钼靶图”能提供更有效的早癌筛查，那么它有望在长期帮助降低晚期乳腺癌的发病率，从而对乳腺癌患者的治疗和预后产生潜在的积极影响。

论文首页截图

接下来咱们就一起来看看这个研究是如何展开的。

TOSYMA研究为前瞻性研究，依托德国本土的一项乳腺癌筛查项目，收集了2018年7月5日至2020年12月30日期间来自北莱茵-威斯特法伦州和下萨克森州17个医疗中心的影像数据。入组女性年龄在50-69岁之间，排除了受邀筛查前5年内诊断为乳腺癌或过去12个月内接受过乳房X光检查的女性。

参与者按照1:1的比例随机分配，进行“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”（干预组）或“乳腺数字钼靶检查”（对照组），两组均收集MLO（斜位）和CC（轴位）图像。对于干预组，乳腺断层摄影的重建厚度为1mm或更薄，并利用断层摄影所得到的数据库进一步合成对应的类似乳腺钼靶图像的二维图像。所有图像均由两名接受过培训的医师独立阅片，给出诊断意见；若两位医师最终的诊断意见有出入，则交由仲裁员判断，以确定是否有必要召回患者实施进一步的检查。

TOSYMA研究的主要终点是：筛查时经组织学证实存在浸润性乳腺癌；筛查当时未检测到导管原位癌或浸润性乳腺癌但在筛查后24个月内发展为浸润性乳腺癌。

研究流程

经筛选，该研究最终纳入了99689名女性，49804人进入干预组，该组最终接受“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”检查的有49762人；49830人进入对照组，该组最终接受“乳腺数字钼靶”检查的有49796人。

为期两年的随访结果显示，干预组浸润性乳腺癌的检出率为7.1例/1000名女性，对照组则为4.8例/1000名女性。显然，“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”对浸润性癌的检出率显著高于“乳腺数字钼靶检查”（OR 1.48；p。

“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”与“乳腺数字钼靶”的平均图像采集时间分别为220.0秒和186.0秒，二者图像的中位读取时间分别为109.0秒和54.0秒。虽然数字乳腺断层成像综合阅片时长明显长于数字乳腺钼靶，这并不意味着这是数字乳腺断层合成图片的缺陷，因为全面读取断层图像应当是提高浸润性癌症检测率的先决条件。这也意味着干预组检出率更高正是得益于更全面、更细致的阅片流程。

可能是考虑到部分患者会担心“乳腺断层摄影”的安全性，研究人员对检查过程中的辐射剂量进行了统计分析，结果表明：干预组和对照组的平均腺体剂量分别为1.86 mGy（IQR 1.48–2.45）和1.36 mGy（1.02–1.85），两个研究组压缩乳房的平均厚度为59.0 mm（IQR 49.0–68.0）。二者均未超过规定的参考剂量2.0mgy。可见，数字乳腺断层摄影是安全的。

研究者对干预组和对照组中的阳性病例的分期进行分类后发现，干预组中大小为pT1（肿瘤最大径≤20 mm）的浸润性癌检出率明显高于对照组（OR 1.73），且干预组PPV1（召回的阳性预测值）较高（OR 1.50）。但两组间DCIS（导管原位癌）的检出率（OR 0.94）和召回率（预测正确率）（OR 0.98）均无显著差异。

以上的数据能说明以下几个问题：首先，pT1期的浸润性乳腺癌检出率更高，意味着乳腺断层摄影对早期乳腺癌的筛查更有优势，这也正是研究者所期待的结果；其次，正因为“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”的浸润性癌检出率更高，才会有PPV1值更高，这表明其在筛查中具有更理想的检出效果；最后，二者DCIS检出率相似则表明，在有质量保证的情况下，“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”与“乳腺数字钼靶检查”检测能力相当，不会导致DCIS检测不足。

此外，在事后分析中，研究者发现，干预组活检率（16.3例/1000名女性）略高于对照组（12.2例/1000名女性）（OR 1.35），干预组和对照组的PPV3则表现相当：51.5% VS 50.5%（OR 1.04）。

另外，Heindel团队还将这个研究与2016年挪威开展的To-Be study进行对比分析。To-Be study也是一项随机对照实验，但其研究结论是：“乳腺断层摄影+合成二维钼靶图”和“乳腺数字钼靶检查”对浸润性乳腺癌的检出率没有差异。Heindel和他的同事认为，这可能与To-Be study是单中心研究，且研究中聘请的读片医师未进行专门的培训、不具备足够的乳腺断层图片阅读经验有关。

对比之下，TOSYMA研究样本量更大，为多中心研究，且采用了来自多个供应商的仪器，影像阅片医师均具备足够的经验。因此相较于To-Be，本研究的结论更具代表性。

以上数据说明，目前已有充分的证据证实，“乳腺断层摄影+虚拟钼靶图”能更好地检出早期浸润性乳腺癌，可以作为乳腺癌筛查的更优检查方案。

总而言之，该项研究发现，与传统的乳腺钼靶摄影相比，使用乳腺断层摄影重建技术，可将浸润性乳腺癌的检出率高出48%。由于浸润性乳腺癌的检出率是一个早期筛查效用指标，浸润性乳腺癌诊断水平的提高，意味着未来有望降低人群中晚期乳腺癌的发病率，从而对乳腺癌预后产生潜在的积极影响。

作为迄今为止规模最大的筛查随机对照试验，TOSYMA研究使用了来自多个中心和多个供应商仪器的数据，将“乳腺断层摄影+虚拟钼靶图”与“常规乳腺钼靶”的诊断效能进行对比，纳入近10万名女性，实验结果具备高度的外部有效性和实际可行性，为临床乳腺癌早癌筛查方案的制定提供了有力的依据。

Heindel团队呼吁，在接下来的研究中，应当关注以下几点。

第一、人工智能的使用，利用人工智能帮助在数字乳腺断层合成切片上区分正常乳腺组织和疑似乳腺癌病变，将有助于影像诊断医师展开工作（提高阅片效率，节省时间）并提高成本效益。

第二、TOSYMA研究的数据表明，在首轮筛查之后的2年时间间隔内，首次筛查为阴性女性中，浸润性间隔癌症的发病率没有降低，这将对使用“数字乳腺断层合成技术”来筛查益处和可能造成过度诊断提出了质疑。应当继续随访，观察首次筛查时浸润性乳腺癌检出率的增加是否转化为较低的间隔癌症发病率。

第三、虽然数字乳腺断层合成技术与数字乳腺钼靶摄影在浸润性乳腺癌和导管原位癌的检出上性能相当。然而，对钙化的评估仍然是数字乳腺断层合成技术的痛点。在未来，数字乳腺摄影的放大成像、进一步提高空间分辨率以检出钙化仍然是必要的。

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参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[2]Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012;380(9855):1778-1786. doi:10.1016/S0140-6736(12)61611-0

[3]Heindel W, Weigel S, Ger J, et al. Digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital screening mammography for the detection of invasive breast cancer (TOSYMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. Lancet Oncol. 2022;23(5):601-611. doi:10.1016/S1470-2045(22)00194-2

责任编辑丨BioTalker