世界速看：可恶，T细胞竟然叛变！《科学》“曝光”抗癌能手如何变成肿瘤同谋

▎药明康德内容团队编辑

(资料图片仅供参考)

T细胞通常被我们看作免疫系统里的重要卫士，活跃在抗击病原体的一线。因此，当科学家们在结直肠肿瘤中发现许多T细胞的身影时，很容易相信这些细胞是“自己人”，在那里英勇对抗癌细胞，限制肿瘤生长。

图片来源：123RF

确实，有一些研究证据已经表明，驻扎在肠道的一类T细胞可以防止肿瘤形成。这些T细胞被称为γδ T 细胞，因为它们表面用于识别抗原的T细胞受体由γ链和δ链组成，有别于常规T细胞由α链和β链组成的T细胞受体。由于γδ T细胞常现身于一些癌症发生的组织中，并且能够响应几乎所有癌细胞都会产生的压力信号，有人甚至认为γδ T细胞属于天生就为抵抗癌细胞而生的一类T细胞。

然而令人吃惊的是，就是这些专业抗肿瘤T细胞，竟然会“叛变”成为肿瘤同谋。近日，洛克菲勒大学的研究团队将这一新发现发表在了顶尖学术期刊《科学》上。

这项研究揭示，γδ T细胞其实有两幅面孔，通过改变T细胞受体基因Vγδ 的用法实现“翻脸”，而何时发生180度大转变与癌症发展的进程有关：驻留在肠道中的γδ T细胞确实可以预防肿瘤，然而一旦肿瘤形成，肠道γδ T细胞群就会发生变化，进入肿瘤，促进肿瘤生长。

利用小鼠结直肠癌模型，研究人员分别从癌症早期阶段和晚期阶段的动物肠道内分离提取出γδ T细胞进行分析。结果显示，两者存在巨大的分子差异，其中就包括不同的T细胞受体。

用论文第一作者Bernardo Reis博士的话说，γδ T细胞已经完全变了。

▲小鼠结肠样本，图片中间是肿瘤，其周围分布着γδ T细胞（绿色所示），红色为血管（图片来源：参考资料[2]）

尤其引人注目的是，进入肿瘤的γδ T细胞会产生白介素-17（IL-17）。这是一种促炎性细胞因子，通常在发生感染后诱导炎症反应。而在肿瘤微环境中，T细胞产生的IL-17意味着它们很可能会刺激肿瘤生长，并帮助肿瘤藏身，避免被其他免疫系统成员发现。

为了进一步证明γδ T细胞的角色已经发生转变，研究小组用CRISPR基因编辑技术选择性地改变这些细胞的T细胞受体，结果这些细胞就会在“抗癌”和“促癌”之间横跳。“当我们去除原始的γδ T细胞时，肿瘤小鼠病情加重；而消除浸润γδ T细胞时，肿瘤随之缩小。”Reis博士说道。

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研究团队还进一步在人类的结直肠癌样本中验证了从小鼠中获得的发现。在分析和比较了肿瘤组织及其周围组织的γδ T细胞后，他们观察到类似的差异：肿瘤内的细胞与小鼠晚期阶段已“叛变”的γδ T细胞相似，而肿瘤外部的细胞看起来仍是保持抗癌初心的γδ T细胞。“这很像是两群细胞之间在斗争，常规细胞试图限制肿瘤，而进入内部的细胞在促进肿瘤生长。”

对于γδ T细胞从肠道盟友转变为肿瘤帮凶的发现，也促使研究人员后续从中寻找治疗癌症的新机会。例如，是否可以调控正常γδ T细胞来抑制肿瘤，并防止叛变的γδ T细胞占据主导地位。甚至，研究人员还提出可以将计就计，利用那些浸润肿瘤的γδ T细胞。Reis博士说：“也许有一天我们可以将γδ T 细胞变成特洛伊木马，让它们在肿瘤微环境中充当抗癌细胞。”

参考资料：

[1] Bernardo S. Reis et al., (2022) TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets. Science Doi: 10.1126/science.abj8695

[2] Colorectal cancer tumors both helped and hindered by T cells. Retrieved July 26, 2022 from https://www.rockefeller.edu/news/32459-colorectal-cancer-tumors-both-helped-and-hindered-by-t-cells/

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