环球热门:奥密克戎BA.4和BA.5会导致新的感染浪潮？抗体逃逸能力比野生型和德尔塔高40-80倍，预防感染的关键在哪？

自2019年11月SARS-CoV-2病毒出现以来，已经出现了几种令人担忧的变种(VOCs)，并迅速在全球传播。

Omicron变异株于2021年11月中旬在南非首次被发现，并于2021年11月26日被指定为VOC。与野生型病毒相比，最初的Omicron-BA.1基因组的Spike区有35个突变，包括30个氨基酸替换，3个缺失，3个氨基酸插入。其中15个突变位于受体结合域(RBD)，这是病毒与宿主细胞的主要结合部位，也是中和抗体的靶点，因此它们具有重要的临床意义。

对于突变位点的研究和初步数据表明，Omicron比以前的变种传播更快，更容易逃避抗体，从而增加了在免疫人群中再次感染的机会。

(资料图片)

Omicron的传播可能会对目前遏制SARS-CoV-2大流行的战略产生重要影响，这可能需要紧急的公共卫生干预来限制传播并降低发病率。

2022年7月11日以「Evolution of the SARS‐CoV‐2 omicron variants BA.1 to BA.5: Implications for immune escape and transmission」为题发表在Reviews in Medical Virology上的综述主要分析了Omicron变异的演变，总结了来自接种疫苗或自然感染的人的血清对这些变异的中和能力。

Omicron变异株从哪来？

Omciron的来源尚不清楚。与其他SARS-CoV-2变异株相比，在Omicron中观察到的大量突变使得部分科学家认为Omicron进化的环境可能不同于其他已知的VOC。Omicron的许多突变在以前的变种中很少报道，导致了关于其进化史的三种流行假说。

第一种假说认为Omicron可能是在缺乏病毒监测和测序的人群中秘密传播和传播的。

第二种假说，也是目前最流行的假说，认为Omicron可能在慢性感染的新冠肺炎患者体内进化，例如提供了合适的宿主环境有利于病毒长期适应的免疫受损患者。

第三种假说认为Omicron可能在非人类宿主中积累了突变，然后进入人类体内。

由于非人类动物特别是啮齿动物作为SARS-CoV-2中间宿主的潜在作用，对Omicron的起源以及任何未来的VOCs的进一步了解可能需要对非人类动物进行基因组监测。

Omicron传染性更强，但疾病后果不那么严重？

当病毒感染宿主细胞时，Spike蛋白亚基S1与细胞表面的ACE2受体结合，然后亚基S2介导膜融合使病毒进入细胞。Omicron RBD区的Q493R、N501Y、S371L、S373P、S375F、Q498R和T478K等突变使其与ACE2具有较高的结合力。

然而，与以前的变种相比，Omicron感染的住院率和死亡率较低，这或许与高水平的疫苗接种率和之前可能提供一些保护的其他变种的感染相关。

Bentley等人在含有人类ACE2的小鼠模型(K18-hACE2小鼠)中研究了Omicron的传染性和严重性，发现感染Omicron变体的小鼠临床症状不那么严重，恢复更快，上呼吸道和下呼吸道的病毒载量都减少。他们通过对Omicron变异严重程度降低的原因的研究得出结论，Omicron在组织培养中诱导合胞体的能力降低。这在临床上具有重要意义，因为合胞体的形成与疾病的严重程度有关。

Omicron变种会逃脱对先前变种产生的免疫吗？

随着新变种的出现，一个关键的问题始终存在--这种变种会逃脱对先前变种产生免疫吗？一项研究显示，先前感染在预防再感染方面的有效性对Alpha变种有效率为90.2%，对Beta变种有效率为85.7%，对Delta变种有效率为92.0%，对Omicron BA.1有效率为56.0%。这表明以前感染过其他变种的人对Omicron的保护作用相当小。

在最近的研究中，研究人员研究了感染Omicron BA.1的个体对Omicron BA.4和BA.5亚系的中和能力。在未接种疫苗的个体中，BA.4和BA.5的中和能力降低了7倍，在接种疫苗的个体中，BA.5的中和力降低了3倍。这表明，即使是以前的Omicron亚系感染也不太可能保护即将到来的Omicron亚系，BA.4和BA.5可能会导致新的感染浪潮。

Omicron对疫苗免疫应答产生的中和抗体的免疫逃逸

目前使用的新冠肺炎疫苗主要针对S蛋白。研究表明，疫苗对Omicron变种的中和能力显著下降(疫苗效力降低8-127倍)。通过加强注射，疫苗的效力可提高10-127倍。

针对BA.4或BA.5亚型的中和抗体滴度低于针对BA.1和BA.2亚型的滴度，这表明SARS-CoV-2 Omicron变体随着中和逃逸的增加而继续进化。

有研究表明，与SARS-CoV-2 Beta和Delta变异株相比，Omicron变种BA.1在抗原性上与原始SARS-CoV-2毒株的距离更远。

这提出了一个问题，即对抗新变种的最佳策略是什么？以及是否有必要生产针对Omicron量身定做的疫苗？这些变种特异性疫苗能否对其他变种提供保护？目前尚不清楚未来的变种是否会出现在Omicron或Delta中，此外，每6个月就会出现新的变种，因此不太可能及时开发并分发新的变种疫苗。因此，需要对疫苗方法进行进一步研究。

Omicron对治疗性单抗的免疫逃逸

目前为止，大多数(>90%)有效的中和单抗与病毒刺突蛋白的RBD结合，其中一些与N-末端结构域(NTD)结合。因此，RBD和/或NTD上的任何突变都可能立即引起人们对现有mAbs有效性的担忧。Omicron变体在RBD中包含少数几个突变，这些突变以前被认为是高度保守的，是单抗的靶点。

在Omicron变异体的15个RBD替换中，K417N替换是对已知mAbs最显著的干扰，该突变位点也由Beta变异体携带。一些单抗与SARS-CoV-2 RBD上的E484相互作用，但E484A替换不利于抗体逃逸。3类抗体Sotrovimab(MAbS309)针对RBD的一个高度保守的区域，并保持对Omicron BA.1的中和效力。

最近的报道表明，由于S371F、T376A、D405N和R408S替换，Omicron BA.2比BA.1导致更多的抗体逃逸。对BA.1有明显效果的Sotrovimab对BA.2的中和活性也降低了27倍。

有研究称除了Babtelovimab和Cilgavimab外，BA.4和BA.5亚型对大多数单抗都具有抗性。

总而言之，Omicron变异体及其亚系完全或部分逃脱了被测试抗体的中和。随着BA.2对高效Sotrovimab产生抗药性的报道，治疗严重感染可能是一项艰巨的任务。

Omicron似乎不能逃脱T细胞对其他SARS-COV-2变种的反应

T细胞在预防SARS-CoV-2中的作用已经得到了很好的证实。美国进行的一项研究报告称，几乎所有具有抗SARS-CoV-2 CD8+T细胞反应的人都能够识别Omicron变体，这表明该变体目前尚未进化出广泛的T细胞逃逸突变。

有研究显示，已建立的SARS-CoV-2刺激性CD4+和CD8+T细胞对Omicron的反应基本保持不变。这些发现和临床数据表明，T细胞在很大程度上没有受Omicron变体的影响，可能是帮助控制严重疾病的关键成分。

加强针增强了对Omicron的保护作用

一些研究表明，尽管在完成两剂疫苗接种程序后，对Omicron BA.1的中和抗体滴度低，但在加强注射后，对Omicron BA.1的中和效价显著提高了12-35倍。

Omicron变种BA.4/BA.5对自然感染或疫苗接种诱导的中和抗体表现出明显的抗性。但据报道，加强疫苗接种可以提供足够的中和抗体效价。

由于加强针提供了一些额外的保护，科学界对第四剂疫苗的可能性感到好奇。然而，以色列的研究表明，第四剂新冠肺炎疫苗可以将抗体恢复到第三剂疫苗后的水平，但在预防感染方面只能提供一定的短期增强。第四剂疫苗可能对免疫功能低下的人有益，但可能不是对每个人都实用和可持续的。

重组Omicron的潜在流行病学和临床意义

重组是大多数病毒变异的重要来源。

在Omicron出现之前，全球大多数新冠肺炎病例都是由Delta变异株引起的，人们普遍认为Delta变异株造成的疾病比Omicron更严重。因此，Omicron和Delta之间的潜在重组一直受到科学家的关注。现在有三个血统被认为是Omicron和Delta之间的真正重组体：XD(在法国和丹麦发现)，XF(在英国发现)和XS(在美国发现)。目前还没有证据表明，这些‘Deltacron’变种的传染性比Omicron更强，疫苗效力比Omicron更低，临床严重程度也比Delta更高。然而，对Omicron亚系之间或Omicron与其他变种之间的重组进行持续的监测是有必要的。

本文小结

与SARS-CoV-2 野生型和Delta变种相比，Omicron变种的传染性更强，但严重程度似乎较低，可能与合胞体形成减少有关。

与SARS-CoV-2 野生型和Delta变种相比，Omicron变种的抗体逃逸能力高出40-80倍。然而，T细胞免疫受Omicron变体突变的影响较小，可能仍然是预防感染的关键。

Omicron Spike对大多数治疗性抗体具有抵抗力，但它对Sotrovimab仍然敏感，尽管Sotrovimab对新出现的BA.2变种效果较差。

目前控制Omicron传播的途径，除了保持社交距离和戴口罩外，就是继续接种SARS-CoV-2 疫苗，包括加强针。Omicron的不断流行可能要求生产一种针对Omicron的疫苗。

本文完

责编：Jerry

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