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【全球时快讯】肺癌靶向药耐药怎么办?联用这类药物或可解决

来源: 腾讯新闻 时间: 2022-08-15 17:45:54

肺癌靶向药的耐药难题


(相关资料图)

非小细胞肺癌中,最常见的驱动基因突变是EGFR突变,针对这种突变的靶向药从第一代发展到第三代,让越来越多的患者从中获益。

奥希替尼(Osimertinib)是第三代EGFR靶向药,可以针对第一代和第二代靶向药使用后出现的T790M耐药性突变,也可以直接用于存在EGFR敏感突变的肺癌的一线治疗。然而,目前靶向药物逃不过耐药的魔咒,即使是疗效优异的奥希替尼,最终也会面临耐药的问题。

耐药之后有哪些选择呢?患者可以选择化疗,或者免疫联合化疗,但这些治疗措施的不良反应较严重,并且疗效可能还没有靶向药物好。因此,如何延长靶向药物的耐药时间,是研究者们一直在关注的问题。

靶向药为什么会耐药?

EGFR靶向药出现耐药的机制主要有两种,第一种是EGFR基因上出现了其他的耐药突变,比如T790M;第二种则是肿瘤细胞绕过了EGFR,通过其他基因的突变或扩增来进行增殖,其中最常见的是MET基因扩增,占EGFR靶向药获得性耐药的5%-20%。

图1. EGFR靶向药两类耐药机制:耐药突变和绕过EGFR的信号传导1

如何对付MET基因突变和扩增引起的EGFR靶向药耐药呢?其中一个办法是,将MET靶向药和EGFR靶向药联用。针对MET基因突变和扩增目前获批的药物包括卡马替尼(capmatinib)和特泊替尼(tepotinib),另外正在研发中的药物包括替万替尼(tivantinib)和塞沃替尼(savolitinib)。最近在世界肺癌大会上,研究者们报告了塞沃替尼的最新临床数据。

塞沃替尼的最新数据

SAVANNAH(NCT03778229)是一项正在进行中的全球II期临床试验,旨在探索将MET靶向药塞沃替尼和EGFR靶向药奥希替尼联用,是否能克服奥希替尼的耐药问题。

试验入组的患者为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,既往曾接受奥希替尼治疗,但是出现了耐药,经检测发现是由于肿瘤细胞里MET扩增或者过表达引起的耐药。

对于肿瘤组织MET的检测可以通过两种办法进行,免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。根据这两种检测,研究人员将MET表达和扩增的水平分为两个级别:MET表达组和MET高表达组。

MET表达组(满足以下一项即可)

1、免疫组化:50%的细胞里,MET表达评估为3+

2、荧光原位杂交:MET拷贝数≥5和/或MET/CEP7信号比≥2

MET高表达组(满足以下一项即可)

1、免疫组化:90%的细胞里,MET表达评估为3+

2、荧光原位杂交:MET拷贝数≥10

MET表达组的患者一共有193名,其中108人(56%)是MET高表达。患者每天服用一次塞沃替尼300mg,奥希替尼80毫克。

结果发现,这193名患者的客观缓解率(ORR)为32%,缓解持续时间为8.3个月。如果考虑到MET的表达水平,可以观察到明显的区别:MET高表达组的患者,客观缓解率为49%,缓解持续时间为9.3个月;而MET没有高表达的患者,客观缓解率仅为9%,缓解持续时间为6.9个月。(图2)

图2. 塞沃替尼的最新临床数据

启示

MET基因的突变和扩增是EGFR靶向药比较常见的耐药机制,目前已经有不少靶向药可以选用,像塞沃替尼这类的新药物也在积极开发中,结果令人鼓舞。这里最新的临床数据提醒大家,MET靶向药和EGFR靶向药联用的效果,和MET的表达水平有一定关系,MET的表达或者扩增水平越高,效果可能越好。

另外,MET基因表达和扩增水平的检测不用使用二代基因测序,通过免疫组化和荧光原位杂交就能检测。如果患者奥希替尼出现了耐药,通过检测发现了MET基因扩增,不妨试试奥希替尼和MET靶向药联用。

标签: 荧光原位杂交 基因突变 靶向药物