天天快资讯丨今日《科学》：中国科学家揭示人B细胞受体复合物组装的分子机制

▎药明康德内容团队编辑

人类适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）在病原感染、癌症发生以及自体免疫疾病中起着关键作用。它们分别通过T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）识别抗原信号，把信号跨膜传递至胞内，激活T、B细胞的免疫反应。

(相关资料图)

因此，TCR和BCR对T、B细胞的发育、分化、功能起着重要作用，其信号转导、免疫激活的结构基础与分子机制一直是免疫学领域的重要基础问题。

今日，在一项发表于《科学》杂志的研究中，哈尔滨工业大学生命学院/生命科学中心黄志伟课题组揭示了人BCR复合物亚基的组装、识别机制，并且发现不同亚型BCR在胞外具有不同组装模式。这一发现也为免疫疗法的设计指出了新方向。

在2019年的一篇《自然》论文中，黄志伟课题组就已经解析出人TCR复合物的三维结构，揭示了TCR复合物的亚基组装、识别机制。在此基础上，他们随后发现TCR跨膜区域存在“胆固醇结合通道”，并且为设计靶向TCR调控T细胞活性的免疫疗法提供了理论依据。现在，黄志伟课题组又借助冷冻电镜解析出高分辨率的BCR复合物结构。

人类B细胞受体有五种亚型，在最新研究中，课题组分别解析了人IgG和IgM两种亚型的BCR复合物结构。结果显示，这两类BCR复合物均包含两个主要结构：一个是用于识别抗原的膜结合形式免疫球蛋白（mIg）同源二聚体；它与第二种结构——膜结合形式的Igα/β异二聚体结合，而后者与B细胞膜相连，可以将mIg接收到的抗原信号传递至B细胞内部。

随后，黄志伟课题组分别进一步解析了IgG-BCR和IgM-BCR的组装模式。

▲人IgM-BCR复合物的三维结构（图片来源：参考资料[1]）

以IgM-BCR复合物为例，mIgM二聚体由Fab和Fc这两个结构域、连接肽和跨膜螺旋组成；而Igα/β结构包含了两个胞外Ig样结构域、连接肽和跨膜螺旋。至于mIgM与Igα/β结合的模式，mIgM结构域中的IgM-Cμ4通过“肩并肩”（side-by-side）的模式与Igα/β的Ig样结构域结合。

▲人IgG-BCR复合物的三维结构（图片来源：参考资料[1]）

相比之下，IgG-BCR的结构与组装模式与IgM-BCR总体类似，但不同之处在于：mIgG二聚体仅含有Fc结构域，而Fab未出现；此外，mIgG结构域中的IgG- Cγ3是通过“首尾相连”（head-to-tail），而非“肩并肩”的模式与Igα/β结合。接下来，研究团队也将进一步探索不同亚型组装模式的差异是否和活性有关。

▲IgG-BCR与IgM-BCR复合物结构对比（图片来源：参考资料[3]）

这项研究还解释了为什么分泌型sIgM通常形成五聚体，但膜结合的静息态IgM-BCR却处于单体状态。

结构分析显示，静息状态下，Igα的Ig样结构域与IgM-Cμ4完全重合，这在空间上阻断了mIgM的寡聚化；而当抗原结合后，可能会对Fab结构域施加机械力，导致的结构变化使得原本重合的结构被释放，这时BCR分子就得以形成寡聚体。

综上，这项研究不仅解析了长久以来关于BCR结构与组装机制之谜，且对认识BCR启动免疫反应的分子机制，以及开发靶向BCR的免疫疗法用于治疗相关疾病提供了关键结构基础。

在同期《科学》的另一项研究中，西湖大学施一公教授团队同样解析出高分辨率的人IgM-BCR复合物结构。对于这两项研究，同期的观点栏目点评道，新发现的分子结构为理解、控制B细胞受体激活提供了路线图，并且有助于开发针对癌症、自身免疫病的高效疫苗与新疗法。

哈尔滨工业大学生命学院/生命科学中心黄志伟教授为题为“Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes”的论文的通讯作者。生命学院2021级博士研究生马新宇、朱玉威副研究员、董德博士、陈彦博士为并列第一作者。生命学院2021级博士研究生王书博、张帆研究员、郭长友博士等参与该研究的部分工作。本项目受到国家自然科学基金委、腾讯科学基金、哈工大青年科学家工作室等基金的资助。

参考资料：

[1] Xinyu Ma, Yuwei Zhu, De Dong, Yan Chen et al. Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes.Science(2022). DOI: 10.1126/science.abo3828

[2] Qiang Su, Mengying Chen, Yan Shi et al. Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor.Science(2022). DOI: 10.1126/science.abo3923

[3] Pavel Tolar and Susan K. Pierce. Unveiling the B cell receptor structure.Science(2022). 10.1126/science.add8065

[4] Dong, D., Zheng, L., Lin, J. et al. Structural basis of assembly of the human T cell receptor–CD3 complex.Nature(2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1537-0