世界热议:《科学》：中国科大等团队发现癌症免疫治疗新靶点！

*仅供医学专业人士阅读参考

很多研究表明，中枢神经系统对肿瘤的发展和免疫系统的活动具有调控作用[1]，而这其中又以下丘脑-垂体（HP）为“司令部”的神经内分泌系统为关键环节[2]。

(资料图片)

下丘脑-垂体产生的促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和泌乳素均可调节免疫反应。此外，在癌症患者中，下丘脑-垂体下游的一些激素，如糖皮质激素、雌激素和孕酮等，同样具有调控肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的功能[3, 4]。

近日，来自中国科学技术大学的周荣斌和江维团队，联合转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队，在《科学》杂志发表重磅研究成果。

他们首次发现垂体来源的α-促黑素细胞激素（α-MSH），有助于癌症诱导的骨髓生成和免疫抑制，并阐明了其内在机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点[5]。

具体来说，他们发现将肿瘤移植到小鼠体内之后，可以激活小鼠的下丘脑，促进垂体产生α-MSH，然后作用于骨髓的LSK细胞（BM-LSK，骨髓中的造血干细胞）上的MC5R（α-MSH的受体），促进骨髓生成和肿瘤相关髓系细胞的扩增，而通过药物抑制MC5R可逆转肿瘤诱导的免疫抑制。

值得一提的是MC5R抑制剂与PD-1抑制剂联用可提高免疫检查点抑制剂（ICT）的疗效和逆转肿瘤的耐药性。中国科学技术大学博士生胥月丽和颜家贤为论文的共同第一作者。

论文首页截图

为了研究下丘脑-垂体在肿瘤免疫中的作用，研究人员检测了皮下移植不同肿瘤（包括ICT耐药的LLC和B16F10-GMCSF，以及ICT敏感MC38和MCA205）的小鼠的垂体激素，发现了这些荷瘤小鼠血清中α-MSH（由Pomc基因编码，该基因在垂体中高表达[6]）的浓度增加。

他们发现造成这一现象的原因是肿瘤移植后导致了下丘脑室旁核（PVH，下丘脑的一个主要核团，参与调节垂体激素[7]）神经元的激活，增加了小鼠垂体Pomc基因的表达。

肿瘤移植后导致了下丘脑室旁核神经元的激活并增加了小鼠垂体Pomc基因的表达

通过shRNA抑制垂体Pomc基因的表达，可以减少荷瘤小鼠血清中α-MSH的浓度。

与此同时，研究人员还检测了Pomc基因的另外一个产物——促肾上腺皮质激素（ACTH）在荷瘤小鼠血清中的浓度，结果显示ACTH的浓度并未升高。

结合其他垂体激素，如β-内啡肽、促甲状腺激素、泌乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等的血清浓度也未升高，研究人员认为给小鼠移植肿瘤后，可激活下丘脑并促使垂体产生α-MSH。

紧接着，研究人员研究了垂体来源的α-MSH在肿瘤生长中的作用。

他们发现在垂体中抑制Pomc基因的表达后，抑制了LLC移植肿瘤的生长，同时增加了肿瘤内细胞毒性淋巴细胞的渗透（CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞等）以及干扰素-γ的表达，还降低了肿瘤中Treg或CD8+PD-1+T细胞的百分比。在MCA205、B16F10-GMCSF或MC38肿瘤移植小鼠中，他们也观察到了同样的结果。

在垂体中抑制Pomc基因的表达抑制了LLC移植肿瘤的生长并增强了抗肿瘤免疫

此外，抑制Pomc对肿瘤生长和抗肿瘤免疫的影响，可以通过补充α-MSH逆转。这些结果表明，垂体来源的α-MSH可促进肿瘤生长和免疫抑制。

那抑制Pomc是如何增强抗肿瘤免疫的呢？

为了解决这一问题，研究分析了肿瘤中的肿瘤相关髓系细胞（TAMCs），如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs），发现Pomc抑制减少了TAMs、粒/多形核MDSCs（PMN-MDSCs）、单核MDSCs（M-MDSCs）的聚集。

此外，LLC移植诱导的MDSCs在脾和血液中的扩增也受到Pomc抑制的影响，而在Pomc未受抑制的情况下，肿瘤移植诱导了骨髓（BM）中的LSK（造血干细胞）细胞（BM-LSK）、多能髓系祖细胞、粒-单核细胞祖细胞和单核-树突状细胞祖细胞的扩增。

结合Pomc抑制诱导的TAMCs扩增和骨髓生成受损可以通过补充α-MSH来逆转，研究人员认为α-MSH可以促进肿瘤诱导的骨髓生成来抑制抗肿瘤免疫。

在生物体内，α-MSH的生物学功能主要是由5种受体介导的（MC1R至MC5R），于是研究人员检测了这些受体在BM细胞中的表达，结果发现只有MC5R在骨髓细胞上高表达，特别是BM-LSK细胞，这表明α-MSH促进骨髓生成的作用很可能是通过MC5R介导的。

MC5R在BM-LSK细胞高表达

为了研究MC5R在其中的作用，研究人员利用CRISPR-Cas9技术建立了Mc5r-/-小鼠。在Mc5r-/-小鼠中，LLC肿瘤移植诱导的LSK细胞和髓系祖细胞的扩增被抵消，TAMCs在LLC荷瘤小鼠中的浸润也减少。

同时，与对照组小鼠相比，Mc5r-/-小鼠的LLC、MCA 205、MC38和B16F10-GMCSF肿瘤显著更小。在其他不同类型的荷瘤小鼠中观察到了同样的现象，这表明MC5R在α-MSH促进骨髓生成和肿瘤生产方面起到重要作用。

此外，研究人员还对MC5R下游的信号通路进行了探索，并明确了α-MSH与骨髓细胞MC5R结合后激活了ERK-STAT3信号通路。

MC5R在α-MSH促进骨髓生成和肿瘤生产方面起到重要作用

以上结果提示了MC5R可作为靶点起到增强抗肿瘤免疫的潜力。

在使用一种MC5R的拮抗剂后[8]，研究人员发现，其可抑制荷瘤小鼠的骨髓生成，逆转肿瘤诱导的免疫抑制，并延缓ICT敏感的MCA205肿瘤和ICT耐药的LLC或B16F10-GMCSF肿瘤的生长。

在ICT耐药的LLC或B16F10-GMCSF肿瘤中，单用PD-1抑制剂治疗无效，但联合MC5R拮抗剂可恢复肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性，并显示出较强的抗肿瘤作用。

MC5R的拮抗剂后可增强抗肿瘤免疫并减缓肿瘤生长

这些结果表明，MC5R拮抗剂可以增强抗肿瘤免疫，提高ICT的疗效，甚至逆转肿瘤ICT耐药。

最后，研究人员对癌症患者血清α-MSH水平与外周血中MDSCs的相关性进行了分析。结果显示，癌症患者血清α-MSH的浓度高于健康志愿者，且α-MSH浓度与外周血中PMN-MDSCs或M-MDSCs的百分比呈正相关。

同时，在各种类型的癌症患者中，都观察到骨髓生成增加和MDSC扩增。这些结果提示癌症患者α-MSH浓度升高，并与循环中升高的MDSCs呈正相关，反映了MC5R拮抗剂临床应用的潜力。

总的来说，本研究首次证实了下丘脑-垂体-骨髓（HPB）轴通过神经内分泌途径，促进了癌症诱导的骨髓生成，抑制了抗肿瘤免疫。更重要的是，本研究结果表明了MC5R是增强抗肿瘤免疫的靶点，尤其是对ICT耐药的肿瘤，为免疫治疗提供了治疗新策略。

但要指出的是，本研究并未揭示肿瘤移植激活下丘脑促进垂体产生α-MSH的机制。研究人员猜想，这可能是肿瘤细胞或肿瘤微环境免疫细胞产生的细胞因子，跨越血脑屏障或通过作用于感觉神经元，进而作用于神经内分泌系统导致的，这也是研究人员需要近一步研究之处。

已购买课程的朋友，

直接进入小程序收听加餐哦~

参考文献

1.Schiller M, Ben-Shaanan TL, Rolls A: Neuronal regulation of immunity: why, how and where? Nat Rev Immunol 2021, 21(1):20-36.

2.Webster JI, Tonelli L, Sternberg EM: Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol 2002, 20:125-163.

3.Obradovic MMS, Hamelin B, Manevski N, Couto JP, Sethi A, Coissieux MM, Munst S, Okamoto R, Kohler H, Schmidt A et al: Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature 2019, 567(7749):540-544.

4.Ozdemir BC, Dotto GP: Sex Hormones and Anticancer Immunity. Clin Cancer Res 2019, 25(15):4603-4610.

5.Xu Y, Yan J, Tao Y, Qian X, Zhang C, Yin L, Gu P, Liu Y, Pan Y, Tang R et al: Pituitary hormone alpha-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression. Science 2022:eabj2674.

6.Lowry P: 60 YEARS OF POMC: Purification and biological characterisation of melanotrophins and corticotrophins. J Mol Endocrinol 2016, 56(4):T1-T12.

7.Sutton AK, Myers MG, Jr., Olson DP: The Role of PVH Circuits in Leptin Action and Energy Balance. Annu Rev Physiol 2016, 78:207-221.

8.Balse-Srinivasan P, Grieco P, Cai M, Trivedi D, Hruby VJ: Structure-activity relationships of novel cyclic alpha-MSH/beta-MSH hybrid analogues that lead to potent and selective ligands for the human MC3R and human MC5R. J Med Chem 2003, 46(17):3728-3733.

责任编辑丨BioTalker