快资讯：为了挽救弟弟的生命，哈佛毕业生为其量身定制基因疗法

▎药明康德内容团队编辑

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“2022年8月9日，总部位于波士顿的非营利性组织Cure Rare Disease（CRD）宣布，FDA批准了其名为CRD-TMH-001的CRISPR基因编辑疗法的IND申请，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。该疗法也是首款获批进入临床试验阶段治疗DMD的CRISPR基因编辑疗法。”——Cure Rare Disease新闻稿

这一刻，理查德·霍根（Richard Horgan）整整等了三年。

理查德·霍根现年30岁，是Cure Rare Disease的创始人。2017年，当他还是一名哈佛商学院的学生时，为了给他身患罕见重疾的弟弟开发针对性的疗法，理查德创建了这个组织。

▲理查德·霍根（图片来源：Cure Rare Disease官网）

2019年，他联合马萨诸塞大学医学院、耶鲁大学以及其他机构搭建了一个科学家团队。此次FDA批准展开临床试验的这项疗法正是该团队为他现年27岁的弟弟特里·霍根（Terry Horgan）量身定做的基因疗法。这类疗法通常被称为N-of-1疗法，因为它们只为一个患者而开发。

不仅对于霍根两兄弟来说，这是意义非凡的一天。这项疗法也达成了医学史上的数个里程碑：首款个体化的CRISPR疗法、基因编辑疗法在肌肉萎缩症中的首次临床试验、新版本CRISPR（不直接改变遗传密码本身，而是改变细胞对遗传密码的解释方式）的首次临床测试。

一段缺失的DNA，一种缓慢剥夺希望的疾病

特里在一个小镇出生和长大，在他小时候，他最喜欢的就是和哥哥一起玩星球大战的游戏。特里从小就对科技和电脑感兴趣，并在这方面极有天赋。8岁时，他就凭一己之力组装了一台计算机。在他上大学前，特里通过互联网和视频网站自学了许多计算机方面的相关知识。随后，他决定在大学里继续深造信息科学。现在，特里在康奈尔大学信息科学系担任着行政助理的工作，同时还兼任Cure Rare Disease的IT人员。

▲特里·霍根（图片来源：Cure Rare Disease官网）

不过，陪伴着特里长大的不止有他热爱的计算机，还有如影随形的罕见疾病——杜氏肌营养不良症。

杜氏肌营养不良症是一种由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变（多为基因缺失）导致的罕见疾病，这种蛋白对维持肌肉细胞的正常功能至关重要。目前已知有数百种突变会导致该病，且几乎只影响男性。在美国，有约12000~15000例杜氏肌营养不良症患者。

杜氏肌营养不良导致的肌肉力量和功能丧失通常首先出现在学龄前的男童中，并会随着年龄的增长加重。随着疾病的进展，严重的骨骼肌和心肌损伤会导致患者在青少年阶段的早期就完全失去行走的能力，同时会伴随着心脏和呼吸道症状的恶化。到青少年阶段的后期，这些患者还可能会失去上半身肌肉的功能和运动能力。

特里的病情也是由其抗肌萎缩蛋白基因的DNA片段缺失引起的。这种缓慢剥夺人行动能力及肌肉功能的疾病，一点一点消磨了特里的希望。从小，特里就辗转于纽约、费城和华盛顿特区这些大城市求医，但医生们对他的病症都束手无策。此外随着年龄的增加，特里也不再有机会参加针对DMD的基因治疗的临床试验，因为这些临床试验通常只限年龄较小的男孩参与。很长一段时间里，特里对于治疗自己的病不再抱有希望。

只为一个人开发的药物，解码“备份”的希望

不过，特里的哥哥理查德还在坚持。2017年他创立了Cure Rare Disease并让弟弟在组织里工作了一段时间后，特里的心里又埋下了期待的火种——只差一根火柴。

一年后，一位名叫米拉（Mila）的小女孩获得了专属于她的治疗药物的故事成为了点燃霍根兄弟内心火种的火柴。

▲米拉（图片来源：COURTESY JULIA VITARELLO）

米拉患有的也是一种致命的罕见遗传病，名为Batten disease。这种疾病由基因缺陷引起，会导致细胞无法清除产生的垃圾，最终导致视力丧失、共济失调、癫痫发作、发育衰退甚至死亡。在波士顿儿童医院神经内科教授Timothy Yu借助全基因组测序数据认定Mila的病是由于CLN7基因存在一个剪接缺陷导致的后，加上受当时一些剪接调节反义寡核苷酸（ASO）药物作用机制的启发，Timothy Yu教授为米拉开创了第一项只针对一个患者的药物开发计划。