焦点速看：《科学·进展》：KRAS小分子抑制剂终于搭上免疫治疗了！

*仅供医学专业人士阅读参考

肺癌是全球第一大癌症，每年导致约180万人死亡[1]，近些年来，免疫检查点抑制剂（ICB）疗法，如PD-1/ PD-L1抑制剂在肺癌治疗中取得了重要成果，然而只有少部分患者能够响应ICB治疗，并且长时间用药也可能出现耐药[2]。

(相关资料图)

因此，探索与免疫治疗手段协同使用的有效策略，有望对肺癌的治疗产生突破性进展。近日，来自弗朗西斯·克里克研究所的研究团队发现，将KRAS G12C抑制剂与免疫治疗相结合，有望成为针对某些免疫原性肺癌的全新治疗策略，该成果发表在了Science Advances期刊上[3]。

这项研究发现，KRAS G12C抑制剂可诱导肿瘤微环境（TME）的重构，例如增强抗原提呈细胞（APC）的摄取能力，提高T细胞对肿瘤的杀伤作用，增强内源性和外源性干扰素（IFN）的响应性等。同时研究者们在实验中发现，KRAS G12C抑制剂和ICB联合，可成功抑制某些免疫原性的肺癌。

论文首页截图

KRAS是最为常见的致癌驱动基因，约15%的癌症患者和33%的肺腺癌患者被发现存在KRAS突变[4]，其中G12C突变约占全部非小细胞肺癌（NSCLC）患者中KRAS突变的40%。2021年，首个KRAS G12C抑制剂sotorasib经美国食品和药品监督管理局批准用于NSCLC治疗[5]。不负众望，KRAS G12C抑制剂具有高效和低毒性，但是其耐药性问题仅在治疗几个月内就会出现。

因此，对KRAS信号通路与癌症免疫作用机制的进一步探索，有利于优化现有基于KRAS G12C抑制剂的临床给药方案，改善癌症治疗效果。此前已有研究证实，在胰腺癌模型中KRAS信号可调节细胞因子，如白细胞介素8（IL-8）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的水平[6]。然而，KRAS信号通路与其它癌症中免疫应答的关系尚未明确。

本研究对KRAS信号通路与肺癌的关系进行了探索。首先，研究者发现了致癌性KRAS信号通路激活，可促进人类肺泡细胞中IL-8、GM-CSF、趋化因子配体2（CCL2）、趋化因子CXC 配体1（CXCL1）、趋化因子CXC配体12等细胞因子和趋化因子的分泌，进而影响不同免疫细胞的招募和极化。

接下来研究者进行了全转录组分析，发现KRAS信号通路的激活，诱导了髓系细胞调节因子IL-8，CXCL1，CCL2和GM-CSF及其他几种KRAS调节的细胞因子的转录。基因组通路分析显示，在肺泡细胞中存在针对I型和II型IFN反应的KRAS依赖负向调节。

KRAS调节细胞系中的免疫基因表达

RNA-seq实验结果表明，KRAS G12C抑制剂上调了IFN应答相关基因，说明KRAS信号可抑制IFN信号通路。进一步的探究发现，KRAS G12C抑制剂可通过下调MYC肿瘤蛋白，进而增强IFN通路相关基因的表达。

KRAS信号通过MYC肿瘤蛋白调控IFN通路

随后，研究者探究了KRAS G12C抑制剂驱动的基因表达变化，是否会影响肿瘤细胞对IFN的应答。使用KRAS G12C抑制剂，增强了肺癌细胞对I型和II型IFN的敏感性，促进了T细胞因子和抗原提呈基因的表达，对抗肿瘤免疫具有积极影响。

KRAS G12C抑制剂增强肿瘤细胞内在的IFN反应

KRAS G12C抑制剂对TME又有什么影响呢？首先，KRAS G12C抑制剂能显著降低单核细胞、中性粒细胞等髓系细胞的浸润，同时CCL2的表达显著下调。这些结果说明，KRAS G12C抑制剂通过抑制CCL2的分泌，诱导TME对单核细胞的招募减弱，这可能是缓解免疫抑制的一种机制。

KRAS G12C抑制剂通过抑制CCL2分泌进而降低TEM对单核细胞的招募

检测APC相关基因表达和标志性分子，则可看到KRAS G12C抑制剂能增加TME中APC的数量，并促进APC的激活。

KRAS G12C抑制剂促进了APC的激活

进一步研究揭示，KRAS G12C抑制剂在激活APC的基础上，进一步上调淋巴细胞激活基因3（LAG-3），诱导T细胞浸润和激活，其中不仅包括对肿瘤细胞发挥细胞毒作用的T细胞，也包括耗竭表型的T细胞。

KRAS G12C抑制剂诱导T细胞浸润和激活

体内实验表明，在免疫抵抗肺癌模型中，KRAS G12C抑制剂对肿瘤的抑制和对TME的重塑效果均不佳，同时也未与ICB起到协同作用。然而，在免疫原性肺癌模型中，KRAS G12C抑制剂可促进抗肿瘤免疫，增强IFN应答，激活APC和T细胞，对肿瘤显示出显著的抑制作用。

免疫原性肺癌模型中，KRAS G12C抑制剂可促进抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长

最后，研究者在免疫原性肺癌模型中，评估了KRAS G12C抑制剂与ICB是否有协同作用：在KRAS G12C抑制剂与ICB联合治疗组，荷瘤小鼠80天的生存率为66%，与单药治疗相比，联合治疗大大提升了小鼠生存率，这要归功于KRAS G12C抑制剂对IFN应答的正向调节，增强了肿瘤细胞对ICB的敏感性。

在免疫原性肺癌模型中，KRAS G12C抑制剂与ICB起到协同作用

总而言之，本次研究通过对KRAS G12C抑制剂体内与体外机制的探索，发现 KRAS G12C抑制剂可下调MYC肿瘤蛋白，增强IFN应答。同时，KRAS G12C抑制剂减少了TME中免疫抑制细胞的浸润，促进APC的浸润，进而增强细胞毒性T细胞的浸润和活化。

此外，研究者们发现KRAS G12C抑制剂与ICB可起到协同作用，虽然KRAS G12C抑制剂与ICB仅在大多数免疫原性肺癌模型中发挥协同作用，而对免疫抵抗肺癌模型的效果不佳，这对KRAS G12C抑制剂与ICB的联合治疗具有重要的临床指导意义。

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参考文献：

[1]. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313]. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492

[2]. Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017;168(4):707-723. doi:10.1016/j.cell.2017.01.017

[3]. Mugarza E, van Maldegem F, Boumelha J, et al. Therapeutic KRASG12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers. Sci Adv. 2022;8(29):eabm8780. doi:10.1126/sciadv.abm8780

[4]. AACR Project GENIE Consortium. AACR Project GENIE: Powering Precision Medicine through an International Consortium. Cancer Discov. 2017;7(8):818-831. doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0151

[5]. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381. doi:10.1056/NEJMoa2103695

[6] Pylayeva-Gupta Y, Lee KE, Hajdu CH, Miller G, Bar-Sagi D. Oncogenic Kras-induced GM-CSF production promotes the development of pancreatic neoplasia. Cancer Cell. 2012;21(6):836-847. doi:10.1016/j.ccr.2012.04.024

责任编辑丨谭硕