每日看点!惊喜！溶瘤病毒逆转小细胞肺癌免疫治疗耐药

小细胞肺癌（SCLC）是恶性程度最高的肺癌亚型，进展快、预后差，严重威胁着人类健康。免疫检查点抑制剂的研发，极大改善了小细胞肺癌的疗效和预后。然而，免疫治疗药物并没有改变小细胞肺癌的不可治愈性，不少患者在接受免疫治疗后会产生耐药。

如何克服免疫治疗耐药性？既往曾有研究报道，溶瘤病毒疗法可以通过改变肿瘤微环境，改善免疫治疗耐药性。近期的一项病例报道提供了更多的证据。

复发的小细胞肺癌，病情不断进展

【资料图】

时间回到三年前，2019年3月，当时77岁的王先生，常规体检时发现右上肺实性结节。这把他吓坏了，马上就到医院进行诊治。在医生指导下完善一系列检查后，医生判断这一结节恶性的可能性很高，推荐王先生进行手术切除。手术后的病理检查显示，王先生的结节是一种局限期混合型肺癌，其中5%为肺腺癌成分，95%为小细胞肺癌成分。手术后王先生接受了四个周期的术后辅助化疗。

然而小细胞肺癌恶性程度大、进展快，在辅助治疗结束后一年时间内，王先生的疾病就复发了。这时已经是进展期，他接受了一线化疗。化疗效果并不理想，尽管一开始有效，可五个月后病灶还是迅速增大，疾病进展了。

经过仔细讨论后，对于王先生的二线治疗，医生团队推荐度伐利尤单抗（Durvalumab）联合安罗替尼。可不幸的是，在经过三个月的疾病稳定期后，疾病还是进展了（图1）。

图1. 王先生接受治疗的时间轴

溶瘤病毒辅助免疫治疗

疾病反复进展的原因是什么呢？由于王先生具有强烈的抗肿瘤治疗意愿，为了尽快找到疾病进展的原因，医生为王先生行经皮肺活检术，证实肿瘤亚型与先前相一致，同时PD-L1表达水平（TPS）为37.5%。

鉴于溶瘤病毒疗法对PD-1/PD-L1药物耐药的改善可能有效，医生决定在后线治疗中为王先生尝试这一方法。在每周期进行度伐利尤单抗治疗前两天，医生预先将溶瘤病毒注射到王先生体内。随后，医生密切关注王先生肿瘤疗效的变化情况。

一开始（2021年2月评估），肿瘤是继续增大的。但在第二次注射后，肿瘤明显缩小并一直维持缩小的状态（图2上）。此外，王先生的血清肿瘤标记物NSE和CEA也一直维持在较低水平（图2下）。

直到2021年10月20日，王先生的肿瘤明显增大，达到了疾病进展。这么算来，王先生溶瘤病毒联合度伐利尤单抗治疗的无进展生存期（PFS）约为9个月。对于小细胞肺癌三线治疗来说，已经算是不错的生存期了。

图2. 王先生接受溶瘤病毒注射后胸部CT评估（上）和肿瘤标记物水平变化（下）

溶瘤病毒治疗对免疫系统有哪些影响？

在度伐利尤单抗基础上的溶瘤病毒治疗，对内在免疫有哪些影响呢？研究者还对王先生组织样本进行了仔细分析。他们发现，在溶瘤病毒治疗后，免疫细胞数量增加，明显被激活（图3左）；此外，具有杀伤作用的CD8+T淋巴细胞在溶瘤病毒治疗后的肿瘤组织中浸润也明显增多（图3右）。这些直观的结果告诉我们，溶瘤病毒能改善度伐利尤单抗治疗的耐药情况，再次激活免疫细胞，有利于对肿瘤的杀伤和清除。

图3. 溶瘤病毒治疗前后免疫细胞基因表达热图（左）及CD8+T细胞染色（右）

小结与启示

这个案例里，溶瘤病毒联合PD-1/PD-L1免疫治疗药物，使小细胞肺癌患者在后线治疗时仍能有9个月的无进展生存期获益。王先生在接受度伐利尤单抗疾病进展后，添加溶瘤病毒后再次有效，说明溶瘤病毒能有效克服度伐利尤单抗的耐药。当然，今后大样本研究还需进一步开展，来验证群体队列中的普遍情况。

小细胞肺癌的治疗一直是肿瘤领域的老大难问题。免疫治疗、溶瘤病毒疗法等新的治疗策略，为小细胞肺癌带来了新的治疗手段。期待这些新疗法的更多研究证据，能使更多的患者得到受益。