当前短讯！用药分享丨降糖药物大盘点：当糖尿病遇上肝硬化

2型糖尿病（T2DM）和肝硬化是两种相互影响的慢性疾病，T2DM是慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素，而肝硬化由于影响糖代谢，也会促进糖尿病的发生。

【资料图】

据悉，肝硬化患者糖尿病患病率高达30.7%。同时，肝硬化合并糖尿病患者存在特殊临床特征，例如营养不良、肌少症、中度至重度肝功能损伤或低血糖反应，饮食调理和运动管理并不适合此类患者。

因此，肝硬化合并糖尿病患者的治疗问题尤为突出，相对无肝硬化的T2DM患者，肝硬化合并糖尿病患者更依赖于降糖药物治疗。

一、二甲双胍

1.药物优点

（1）二甲双胍通过肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，不经过肝脏代谢，避免加重损伤肝功能；

（2）作为经典药物，二甲双胍价格低廉；

（3）二甲双胍可降低肝病患者肝细胞癌（HCC）风险，与阿司匹林和他汀类药物具有协同作用，而且可延长肝硬化患者生存时间。

部分荟萃分析显示，二甲双胍使肝病患者HCC风险降低50%。二甲双胍降低HCC风险呈现量效关系，每应用1年二甲双胍，其HCC风险降低7%。

一项研究随访了在诊断肝硬化后，继续应用二甲双胍或停用二甲双胍的肝硬化合并糖尿病患者。结果显示，二甲双胍是肝硬化患者生存时间延长的独立预测因素，继续使用者的中位生存期比停用者更长。

2.用药注意事项

（1）仅应用于肝功能良好和轻度损伤的肝硬化；

（2）肾小球滤过率＜45 ml/（min·1.73 m2）时禁用；

（3）在静脉注射碘化造影剂的放射学检查前48 h暂停应用，以免引起乳酸酸中毒。

二、吡格列酮

1.药物优点

（1）据美国食品和药品监督管理局的报告指出，肝功能Child-Pugh B/C级患者血液吡格列酮平均峰值浓度较健康受试者降低了45%；

（2）可有效缓解非酒精性脂肪性肝炎，并可能改善肝纤维化。

2.用药注意事项

（1）吡格列酮通过肝脏代谢，虽然安全性好，但药品说明书建议服用期间定期监测肝肾功能；

（2）丙氨酸转氨酶＞2.5倍正常值上限时不建议应用；

（3）避免应用于中度和重度肝功能损伤的肝硬化，以免发生充血性心力衰竭、骨折和膀胱癌风险增加等不良反应。

三、磺脲类药物

1.药物优点

磺脲类药物主要通过肾脏排泄，在血液中与白蛋白广泛结合。换言之，是通过非血糖依赖方式刺激胰岛素分泌而降低血糖，排除肝脏损伤风险。常用药物有格列苯脲、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪。

2.用药注意事项

（1）主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二线治疗；

（2）在轻度肝功能损伤时，需谨慎使用并减少剂量；

（3）避免应用于严重肝病、有低血糖倾向的患者，以免增加低血糖的发生风险。

四、格列奈类药物

1.药物优点

格列奈类药物是一种非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛β细胞膜磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效控制餐后高血糖。

2.用药注意事项

（1）对T2DM患者不能从中获得心血管获益且有发生低血糖的风险，不推荐作为T2DM的一线治疗；

（2）瑞格列奈禁用于肝功能不全的肝硬化患者，以免诱发急性肝损伤或胆汁淤积性肝炎；

（3）那格列奈可在减少剂量的前提下谨慎用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，同时警惕低血糖事件。

五、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

1.药物优点

（1）二肽基肽酶Ⅳ抑制剂是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，主要通过肾脏排泄，不易诱发低血糖反应且不增加体重；

（2）在肝功能损伤时，各种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的药代动力学虽然都会发生一定程度的变化，但是利格列汀、沙格列汀在肝功能损伤时无需调整剂量。

2.用药注意事项

（1）对肝功能生化指标异常的患者谨慎应用阿格列汀，以免诱发肝酶升高和/或肝功能衰竭；

（2）不建议肝功能不全或治疗前血清转氨酶>3倍正常值上限或持续升高的患者使用维格列汀。

六、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

1.药物优点

（1）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂通过增加肾脏葡萄糖排泄降低血糖，不会出现低血糖反应；

（2）可能有降低转氨酶甚至改善脂肪性肝炎的作用。

2.用药注意事项

谨慎应用于肝硬化患者，以免出现脱水、低血压和血糖正常的酮症酸中毒（特别是同时应用胰岛素治疗的晚期T2DM患者）等不良反应。

七、阿卡波糖

1.药物优点

（1）阿卡波糖是α-糖苷酶抑制剂，可竞争性抑制位于小肠刷状边缘的α-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖；

（2）适用于肝硬化相关的糖耐量减低和餐后血糖增高为主的糖尿病；

（3）阿卡波糖主要在胃肠道代谢，全身利用度低，可应用于非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化、酒精性肝硬化、慢性肝病的患者。

2.用药注意事项

（1）因阿卡波糖降低糖化血红蛋白的作用较弱，不宜用于血糖增高明显的糖尿病患者；

（2）阿卡波糖治疗肝性脑病的受益风险比不充分，避免应用于肝硬化伴重度肝功能损伤的患者。

八、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）

1.药物优点

（1）GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，从而降低血糖，排除肝脏损伤情况；

（2）可作用于中枢神经系统，增加饱腹感、减少进食量，从而减轻体质量。

2.用药注意事项

（1）所有GLP-1RA禁用于严重肝功能损伤的肝硬化患者；

（2）短效GLP-1RA中的艾塞那肽和长效GLP-1RA中的利司那肽，不宜用于肝功能损伤患者；

（3）长效GLP-1RA中的利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽具有显著的减重作用，可应用于肝功能良好和轻度损伤的患者，但谨慎应用于肝功能中度损伤以及合并营养不良的肝硬化患者；

（4）建议对使用GLP-1RA前以及应用4周后的肝硬化患者进行营养评估，有严重的胃肠道不良反应时应停止用药，以免出现胃肠道功能紊乱和营养不良。

总而言之，由于肝硬化患者的特征，临床在选择降糖药物治疗时需具备几点要求，例如具有肝脏代谢少、不经肝脏清除、半衰期短、血浆蛋白结合率低以及无低血糖、肝毒性风险等优点。