聚焦：肺癌手术前后，如何使用免疫治疗？

免疫检查点抑制剂，特别是针对程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1）通路的药物，已经在非小细胞肺癌（NSCLC）领域实现了很大突破。这些药物一路披荆斩棘，从后线用到前线，再从前线到围术期，几乎覆盖了非小细胞肺癌治疗的全线。

围术期治疗包括新辅助治疗和辅助治疗，这些策略的主要目的都在于“辅佐”根治切除术，最大限度地清除可能存在的微小转移灶，延长术后复发时间和总生存期。免疫检查点抑制剂的研究当仁不让地进入了非小细胞肺癌围术期领域，近期两项重大新闻刷新了我们对免疫治疗的新认识。

(资料图片)

FDA批准欧狄沃联合含铂化疗策略，用于可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗[1]

这是首款获批用于非小细胞肺癌新辅助阶段的免疫疗法组合，也就是说，根治术前应用PD-1抑制剂的时代到来了。无论PD-L1表达状况，欧狄沃（Opdivo，Nivolumab，O药）联合含铂双药化疗，可用于可切除非小细胞肺癌的术前新辅助。

这项适应症的获批是基于III期疗效确证性临床试验CheckMate-816。CheckMate-816是一项在多中心开展的随机、开放标签III期临床研究，旨在评估与单纯化疗相比，O药联合化疗用于可切除非小细胞肺癌新辅助阶段的疗效，不论肿瘤PD-L1表达水平如何。

这项研究结果表明，与单纯化疗（化疗组）相比，O药联合化疗（免疫联合治疗组）将患者疾病进展、复发或死亡风险降低了37%（HR=0.63）。此外，免疫联合化疗组的中位无事件生存期（EFS）为31.6个月，而化疗组仅为20.8个月。病理学缓解指标中，联合治疗组获得完全病理学缓解（pCR）为24%，而化疗组仅为2.2%（图1）。安全性方面，O药联合化疗组的安全性与非小细胞肺癌既往研究报道一致。CheckMate-816作为首个肺癌免疫新辅助III期临床试验，证实了新辅助免疫联合化疗能为可切除非小细胞肺癌患者带来临床获益。

图1. O药联合化疗对比单纯化疗用于可切除NSCLC的pCR

可瑞达用于术后辅助治疗的最新研究结果公布，降低术后复发风险24%[2]

可瑞达（Keytruda，Pembrolizumab，K药）是针对PD-1/PD-L1通路的明星产品，与诸多免疫治疗不同的是，K药单药可用于驱动基因突变阴性、存在PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的一线治疗。

近日，评估K药作为IB~IIIA期非小细胞肺癌辅助治疗疗效的III期临床研究KEYNOTE-091数据发布。这是一项随机对照III期临床试验，旨在评估K药比对安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或全肺切除术）后IB-IIIA期非小细胞肺癌患者辅助治疗的有效性和安全性。

K药达到了该项临床试验的两项主要终点之一。结果显示，与安慰剂对照相比，K药能有效降低非小细胞肺癌切除手术后的疾病复发或死亡风险，达到24%（HR=0.76），且不论患者PD-L1表达水平如何（图2）。此外，K药组的中位无病生存期（DFS）为53.6个月，较安慰剂组延长近1年（安慰剂组为42.0个月）。安全性方面，研究者尚未发现新的不良事件表型。

图2. K药比对安慰剂用于术后辅助化疗的DFS曲线及比较

小结与展望

肺癌是全球范围内肿瘤死亡的主要原因。作为其主要病理亚型，非小细胞肺癌的治疗受到社会各界的广泛关注。非小细胞肺癌的治疗策略很大一部分取决于其临床分期。目前，筛检手段的精细化和多样化，使得我们距离癌症的早发现、早诊断、早治疗目标的实现越来越近。

早期患者虽有根治性手术机会，但仍有部分病例会在手术切除后出现复发。新辅助治疗和辅助治疗作为围术期两种重要的策略，对清除潜在微小转移灶、延长患者总生存具有重要的意义。很高兴看到O药和K药在围术期免疫治疗领域取得的重大研究进展。相信免疫治疗持久的作用效果，能在更早的疾病阶段得到发挥。