今热点：警惕！免疫治疗过程中的新发肺部阴影是什么？

帕博利珠单抗用药后，突发低氧和死亡

一位55岁的既往有吸烟史的男性（A先生）到医院门诊就诊。经过影像学和病理学检查，他被确诊为晚期左上肺原发性肺腺癌。随后的分子病理检测提示：患者并没有EGFR、ALK、ROS1等驱动基因的敏感突变；而程序性死亡配体（PD-L1）为高表达（肿瘤比例评分为90%）。

(相关资料图)

在PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC）中，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）是可以作为一线治疗的，因此医生推荐A先生一线接受帕博利珠单抗治疗。

第一次滴注帕博利珠单抗后的短短三小时后，A先生出现短暂发热，很快就恢复了。第二天，他出现伴有低氧血症的呼吸困难。考虑到症状严重，医生马上对其进行胸部CT检查，影像上看到A先生右肺新发一小片磨玻璃样阴影（GGO）。因为A先生接受免疫治疗和出现肺炎存在时间上的先后顺序，因此医生判断这可能是帕博利珠单抗引起的免疫性肺炎。医生为A先生进行了激素（甲泼尼龙）冲击治疗，随即A先生症状有所好转。

可谁也没料到，就在激素逐渐减量的过程中，A先生低氧血症突然加重，再次复查胸部CT，发现他的肺炎面积明显扩大，双肺都受到了影响（图1）。这一影像形态很可能是免疫性肺炎复发，A先生再次接受甲泼尼龙冲击治疗。不幸的是，这次治疗并没有使A先生的临床状况得以缓解，他的低氧状况进一步恶化。

图1. A先生接受帕博利珠单抗治疗后胸部CT显示的肺炎征象[1]（A）左下肺磨玻璃样阴影及实变影；（B）激素减量过程中左肺阴影扩大；（C）B图3周后的影像，提示双肺弥漫性磨玻璃样阴影和实变影

在排除微生物感染引起的肺炎以后，医生马上为其进行了免疫抑制剂环磷酰胺的输注，以期能对抗免疫激活过强引起的肺炎。但由于发病太急，A先生最终不幸因急性呼吸衰竭而死亡。

死亡之谜是什么？

A先生的死亡可能和免疫治疗有关，但到底是什么原因呢？在他死后三小时的尸检中，双肺的切口表面呈黄色，组织病理学发现他的肺泡腔内存在大量的载脂巨噬细胞，而没有找到感染、支气管阻塞和其他特殊病因证据（图2）。而A先生在临床诊治过程也没有吸入性事件。基于这些发现，最可能的诊断是内源性类脂性肺炎。

图2. A先生尸检组织病理学[1] （A）标尺：500μm；（B）标尺：100μm

类脂性肺炎，你了解吗？

类脂性肺炎是一类罕见的肺部疾病，由于在临床实践中的认知和经验相对不足，非常容易被临床医生忽视。如果A先生不接受尸检，我们可能永远不知道他的准确死因。

那这和使用K药是否相关呢？除了肺癌的慢性炎症特征外，PD-1/PD-L1通路抑制剂（帕博利珠单抗）诱导细胞因子过度表达，可能会导致富含脂质的巨噬细胞的形成。尽管K药与脂质巨噬细胞形成间的关系及机制尚不清楚，但本病例提示，肺泡细胞内脂质形成可能与免疫介导的内源机制有关。

安全第一，免疫相关不良事件（irAE）不容忽视

安全性是进行任何治疗疗效获益的前提，这对免疫治疗来说，更是值得关注。免疫治疗相关的不良事件，类型众多，个体化差异很大。在临床随访过程中，患者朋友除了按照医生嘱托规律完成随访外，对自身免疫治疗后出现的异常症状，都有必要进行细致的记录，以便在就诊时能够准确反映给主诊医生。

胸部CT对于及时发现免疫性肺炎至关重要。如果在接受免疫治疗后新发肺部阴影，应该考虑是否是假性进展、肺部感染、或是免疫性肺炎。免疫性肺炎的影像学表现复杂，可以呈现多种形态，这时我们可以结合临床情况来判断：

1、原有呼吸系统或其他症状明显改善的患者，假性进展可能性更大；

2、近期有受凉，出现发热、咳嗽咳痰等表现，应用抗生素能缓解的，可能是肺部感染；

3、出现发热、咳嗽等肺炎表现，而抗生素治疗不佳，症状进行性加重，胸部CT表现为两肺磨玻璃样阴影或间质改变，这时就要注意免疫性肺炎发生的可能了。

免疫治疗为肿瘤患者带来了新的抗癌武器。免疫检查点抑制剂可以帮助我们激活抗肿瘤免疫，但是过度激活，免疫细胞会攻击我们正常组织，伤及自身。这正如任何武器都可比作“双刃剑”，如何安全、有效的利用，使得我们深思。