世界热点评！免疫治疗耐药后怎么办？溶瘤病毒或可逆转

肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。小细胞肺癌占肺癌病例的15%，是一种恶性程度高、侵袭性非常强的恶性肿瘤，容易发生全身转移，患者的生存质量和生存时间都比较差，仅有14%-15%的小细胞肺癌患者生存时间超过两年。

小细胞肺癌对化疗和放疗敏感，目前有PD-L1抑制剂获批用于小细胞肺癌，在一线与依托泊苷、顺铂和放疗联合使用，可以改善患者的生存时间，但是耐药的问题仍然严峻。如果小细胞肺癌患者对免疫治疗耐药了，接下来该怎么办呢？溶瘤病毒或许可以起到一定作用。

所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在肿瘤细胞里能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞分裂、破碎、死亡的一类病毒。目前，溶瘤病毒已经被证明可以改善肿瘤微环境，这有助于提升免疫治疗的疗效。

【资料图】

在南京大学医学院最近发布的一项研究中，一名小细胞肺癌患者，通过使用重组人5型腺病毒克服PD-L1抑制剂耐药的问题，从而获得了9个月的无进展生存时间，希望可以给到大家启示。

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小细胞肺癌患者抗癌历程

2019年3月，一名77岁的男性因体检发现右上肺有实性结节。患者进行了胸腔镜手术，后面确诊为混合型局限期小细胞肺癌，5%为肺腺癌成分，95%为小细胞肺癌成分。

手术后，患者使用了依托泊苷联合铂类进行了辅助治疗。后面复发之后，使用依托泊苷联合铂类作为一线的治疗措施。

图1.患者诊断和治疗的时间表

后面患者病情再次进展，开始使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合抗血管生成药物安罗替尼。治疗后病情稳定了3个月。

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溶瘤病毒逆转免疫治疗耐药

然而好景不长，病情又一次进展了，为了确定后续的治疗措施，患者再次进行了肺部活检，病理结果与之前确定的小细胞肺癌一致。免疫组化检测到PD-L1表达为37.5%，为此医生考虑溶瘤病毒联合免疫治疗的策略。

Oncorine是一种重组人5型腺病毒，将这个溶瘤病毒每四周注射一次。病毒注射完之后两天注射PD-L1抑制剂度伐利尤单抗。第一个治疗周期时，患者肿瘤病灶变大，但在第二次注射之后病灶就缩小了。自2021年3月26日随访以来，一直维持稳定状态。

图2.治疗期间肿瘤病灶和肿瘤标志物变化趋势

至2021年10月20日随访发现患者的病情开始进展。通过溶瘤病毒和度伐利尤单抗联合治疗，患者获得了9个月的无进展生存时间。在患者治疗期间，研究者分析了肿瘤病灶的免疫微环境，发现在联合治疗5个月之后，免疫细胞更充分地浸润了肿瘤，也就是说，肿瘤的免疫微环境出现了向好的变化。

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启示

免疫治疗作为肿瘤治疗领域的后起之秀，很多患者对这种疗法寄于希望。然而，如果使用了免疫治疗之后病情仍然进展了，后续真的无药可治吗？

上文的案例中，通过将PD-L1抑制剂与溶瘤病毒联合，让免疫治疗重新起效，患者在病情进展后持续获益达9个月。

虽然这仅仅是个例，但我们希望能为后续的相关研究提供一些思路，比如在溶瘤病毒与PD-L1抑制剂联合治疗期间，适度搭配化疗或放疗，效果是否会更好？我们希望后续的临床研究中能有类似的报道，也相信新的治疗措施会不断涌现。