微头条丨困在时间里｜华山医院郁金泰团队发布“一图读懂阿尔茨海默病2022”

·衰老是阿尔茨海默病的最强的风险因素，但阿尔茨海默病并不等同于正常衰老。

·年龄大尤其是超过65岁、APOE ε4 携带者、有痴呆家族史者、存在高血压、糖尿病、房颤、肥胖、吸烟等高危因素的人群，阿尔茨海默病的发病风险较高，需要更注意预防。

(资料图)

9月21日是世界阿尔茨海默病日，今年的主题是“知彼知己 早防早智——携手向未来”。近三年来，每到这一天，复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰团队都会推出一份科普长图，带领大众“一图读懂阿尔茨海默病”。

今年的更新版本，在科普阿尔茨海默病的基本知识的基础上，结合科普主题，着重介绍了阿尔茨海默病的早期症状和早期预防。长图特别提到了“连续疾病谱”的概念，提示公众在不同阶段制定针对性防治方案。长图还向公众展示了生物标志物研究的最新进展，并在药物治疗的基础上，总结了近年来研究发现可能有效的非药物治疗手段。

“新增这些内容，我们希望向公众传达，阿尔茨海默病的诊疗手段在不断取得突破，以尽早实现疾病的早期筛查、便捷诊断、有效治疗。”郁金泰谈道。

借此契机，澎湃新闻特别连线郁金泰教授解读长图亮点，帮助公众深入理解阿尔茨海默病，认识该病防诊治的最新实践。

对话：

澎湃科技：公众容易将阿尔茨海默病等同于老年痴呆，实际上和正常衰老或其他疾病造成的认知障碍相比，阿尔茨海默病的差异及突出特点是什么？

郁金泰：

老年痴呆泛指在老年期出现的表现为痴呆的所有疾病，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆等，还包括由于感染、免疫等其他因素所导致的痴呆。其中，阿尔茨海默病是最常见的一种类型，约占所有痴呆的50%-70%。

虽然衰老是阿尔茨海默病的最强的风险因素，但阿尔茨海默病并不等同于正常衰老。我们从AD的连续疾病谱中就可以看到，正常衰老导致的认知功能减退速率是显著低于阿尔茨海默病的。换句话说，年纪大了，记性是会变得不好，但是记性如果比同龄人差得多，就不只是年纪大的事情了，是发生了病理的改变。

阿尔茨海默病和其他类型的痴呆在病因、病理机制和临床表现上都不尽相同。早发型阿尔茨海默病多发生于65岁以前，主要与致病基因突变相关，具有家族遗传倾向；而晚发型阿尔茨海默病多发生于65岁以后，主要与年龄、风险基因、生活方式及老年共患病等相关。阿尔茨海默病的病理改变主要是Aβ和Tau蛋白沉积，会导致脑内老年斑和神经元纤维缠结。患者最典型的首发症状是记忆减退，以近记忆力减退为主，比如会忘记刚说过的话、做过的事，随着疾病进展逐渐出现人格改变、日常生活能力下降、精神行为症状等。

澎湃科技：在中国人群中，阿尔茨海默病的致病基因是否常见？风险易感基因有哪些？哪些人群需要更注意预防？

郁金泰：

目前阿尔茨海默病公认的致病基因主要有APP、PSEN1、PSEN2，在我国，不到5%的阿尔茨海默病是由于这些致病基因突变所引起的。

相比之下，风险易感基因的携带率更高。APOE ε4是最常见的风险易感基因，中国人群中约有10~19.54% 携带APOE ε4基因。随着测序和遗传研究的进步，越来越多新的风险易感基因被发现。我们团队在此领域也进行了大量研究并发现了一些重要成果：基于我们的CABLE队列和生物样本库，通过GWAS研究我们发现了一个全新的风险易感基因FAM171A2，它会显著增加阿尔茨海默病发病风险。此外，我们还通过基因深度测序及关联分析发现并验证了 TREM2、TREM1、CD33 和 MS4A6A 是汉族人群阿尔茨海默病重要的遗传易感基因，各基因与阿尔茨海默病关联最显著的位点和欧美人群不完全一致，提示不同种族的遗传异质性。

年龄大尤其是超过65岁、APOE ε4 携带者、有痴呆家族史者、存在高血压、糖尿病、房颤、肥胖、吸烟等高危因素的人群，阿尔茨海默病的发病风险较高，需要更注意预防。

澎湃科技：我们注意到，长图中特别强调了“阿尔茨海默病是连续的疾病图谱”，这对于我们防诊治阿尔茨海默病有哪些提示？

郁金泰：

“连续疾病谱”的概念最早来自美国NIA-AA，由于阿尔茨海默病的病理会在症状出现前20年左右就会发生，因此无论是否有临床症状，只要能检测到AD的病理改变，就可以判定已经发生了阿尔茨海默病，进入了它的连续疾病谱，主要分为临床前、轻度认知障碍（MCI）、痴呆三个阶段。

连续疾病谱的提出，有助于我们早期识别及干预阿尔茨海默病，制定不同阶段的针对性防治方案。

临床前阶段没有症状，但可以检测到病理改变。该阶段是阿尔茨海默病治疗的黄金时期，应注意控制疾病的风险因素，有条件者开展靶向调修治疗，并长期监测认知功能。

MCI阶段患者会出现轻度记忆力减退，但其日常生活能力正常，病理标志物会出现明显异常。该阶段除了延续之前的治疗与认知监测，可以考虑加用症状修饰性药物。

痴呆阶段患者会出现明显的记忆损伤，并伴有人格改变，随着病情的加重，可出现精神行为症状、生活完全不能自理。在靶向调修治疗、症状修饰性药物的基础上，应注意对患者的陪伴和精心护理，防止走失、摔倒等意外事件的发生，防治合并症。

澎湃科技：在出现临床症状前，能否监测和防控阿尔茨海默病的发生和进展？超早期的体检建议从什么年龄开始？

郁金泰：

对于阿尔茨海默病发生和进展的监测和预防，目前是有一些手段可以实现的。首先，关于疾病发生的预测，现有多种基于风险因素的疾病预测模型，我们团队前期也建立了一个适用于社区的痴呆风险预测模型，基于简单快速的问卷调查、查体和常规血液检查，可以对个体在五年、十年甚至更长时间内是否发病进行精准预测。对于模型判定的疾病高风险人群，应参照我们的预防指南，尽早开展疾病风险因素一级预防措施，最大可能地预防疾病发生。其次，关于疾病进展的监测，目前已经发现，认知、影像、生物标志物等可以辅助监测疾病进程。我们团队前期也在寻找可用于疾病进展预测的血液标志物，以期实现便捷动态监测。

澎湃科技：近年来阿尔茨海默病的诊断标准有哪些变化？未来趋势是什么？

郁金泰：

阿尔茨海默病最早的诊断标准是1984年的NINCDS-ADRDA标准，这一版中阿尔茨海默病的诊断主要依赖临床症状，最后通过尸检和病理来确诊。随着生物标志物研究的进展，阿尔茨海默病的诊断标准逐渐由临床诊断演变为生物学诊断，纳入了可反应疾病病理改变的标志物，最新的ATN诊断体系，主要包括A（Aβ沉积）、T（Tau蛋白异常）、N（神经退行性改变）的检测，旨在覆盖疾病各个阶段。目前，基于生物标志物的诊断体系已经广泛用于临床阿尔茨海默病的诊断及鉴别诊断。

我们课题组最新的工作中进一步完善了ATN的诊断框架，针对ANT诊断框架中缺乏血管损伤标志物的局限性建立了ATNF方案；并建立了血浆ATN诊断新方案，用于方便无创的AD早期识别及临床进展预测，为AD的早期诊断提供了新的理论依据，有助于实现AD早期大范围高危人群的筛查。

AD的精准诊断主要目的在于允许在疾病前驱期便开展更早的干预，有利于临床前期AD二级预防的研究。将生物标志物纳入研究型框架，并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断AD，生物标志物不能逾越临床对AD诊断的关键地位。未来的研究中，应尽快寻找灵敏度、特异性、便捷性更高的标志物，结合临床指标，实现阿尔茨海默病的早期精准诊断。

澎湃科技：目前阿尔茨海默病的药物治疗效果怎么样，还有哪些不足？新药开发主要针对哪些病理机制和靶点？基因治疗、纳米药物等新型手段在治疗阿尔茨海默病方面有哪些前景？

郁金泰：

目前阿尔茨海默病可用的治疗药物主要有两大类，一类是症状修饰性治疗药物，包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等，目前FDA批准的有五种药物治疗方法，卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚单药治疗及多奈哌齐与美金刚联合用药。这些药物的不足之处在于，只能改善症状，不能延缓或阻止疾病的进展。

另一类是疾病特异性靶向治疗，靶向Aβ的药物研发进展较快，作用于Aβ聚集体的Aducanumab已获FDA批准，其他药物的临床试验正在进行中。此外，Tau蛋白靶向治疗、神经保护治疗、抗炎治疗、针对线粒体病变的抗氧化治疗、抗感染、表观遗传调节剂等新药研发也正在开展中。

基因疗法被认为是一种可以根治阿尔茨海默的方法，通过将正常基因移植到细胞中，取代有缺陷的基因，可以纠正疾病的根本原因，而不仅是单纯控制其可怕的症状。目前基因疗法在临床前试验中显示出治疗AD的巨大潜力，但由于临床前研究在预测人类治疗结果的疗效方面存在局限性，我们应谨慎解释其结果。

由于血脑屏障的低渗透性和高选择性严重限制了药物进入脑内，目前AD临床用药均为小分子脂溶性药物，效率较低且受限于药物成药性。纳米药物的发展为AD的治疗提供了新的思路与方法，利用纳米材料作为载体可以携带各类药物有效跨越血脑屏障，将药物靶向递送到特定的区域。靶向纳米策略具有高效、灵活等特点，克服了AD药物治疗的相关障碍，具有广阔的应用前景，但这一技术目前还处于基础研究阶段，纳米载体的安全性、工艺产业化的挑战等等问题亟待解决。

澎湃科技：请介绍阿尔茨海默病的“全程综合管理华山模式”，取得了怎样的临床效果？

郁金泰：

基于精准预防、精准诊断、精准治疗的综合管理思路，华山医院认知障碍亚专科逐渐在临床实践中提出了独具特色的AD精准防诊治方案。该方案建议，针对AD不同阶段的人群，应开展从社区到医疗中心再到康养中心的全程综合管理。健康衰老年人群应在社区开展AD危险因素筛查及个体化精准预防，最大程度降低AD发病；AD高危人群应在社区开展定期认知筛查，警惕AD早期症状的发生；对于已出现症状的人群，应到区域医疗中心进行全面的神经心理测评及相关检查，评估认知受损程度，初步分诊，必要时到高级认知中心通过腰穿或PET等进一步明确诊断，及早启动AD精准靶向治疗；对于病情严重、生活不能自理或精神行为症状明显的患者，可根据情况到康养中心治疗和管理。

随着数字医疗技术产业的发展，区域分级诊疗模式的构建越来越依托于5G、移动端、电子穿戴设备和人工智能等技术手段，可以更加高效便捷地完成对老年人的疾病智能风险预测、实时动态检测以及个体化长期综合管理。

综上，AD精准防诊治华山方案针对不同人群进行分级诊疗，实现了个体化的防诊治管理，有助于实现AD早期识别和诊疗，为国内各认知中心提供了成熟的示范，能够带动区域医疗体系提高AD防控水平，有助于降低疾病负担。

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰团队推出科普长图“一图读懂阿尔茨海默病2022”

海报设计：澎湃新闻 祝碧晨