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新动态:渐冻症患者新希望,一种创新药物有望扭转病程进展

来源: 腾讯新闻 时间: 2022-09-27 18:50:10

“我们缺的不是希望,而是等待希望的时间。”

撰文 |凌骏


(资料图片仅供参考)

来源 | “医学界”公众号

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2022年9月22日,《新英格兰医学杂志》发布的一项3期临床试验结果显示,一种创新的基因药物tofersen减缓、甚至逆转了一些渐冻症患者的病程进展。

“我可以脱离拐杖在屋里走动,停止一些止痛药的使用。”68岁的Les Wood是试验的首批参与者,至今他已身患渐冻症10年。

Les Wood治疗后在家中独自行走

渐冻症,即肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS),因物理学家斯蒂芬·霍金罹患而广为人知。霍金在21岁时确诊,直至逝世前和病魔斗争了55年。但他是一个特例,渐冻症患者的平均带病生存期只有3至4年,不到10%能活过10年。

2012年确诊为渐冻症后,Les Wood便失去了工作的能力,连带放弃职业生涯的还有他的护士妻子。作为一种退行性神经系统疾病,罹患渐冻症的人全身肌肉会逐渐萎缩,失去自主行动能力,后期还会出现吞咽困难、直至呼吸衰竭、死亡。

一个原本健康的人,就像是被时间逐渐冻成了冰块。一些统计数据表明,全球约有50万渐冻症患者。

斯蒂芬·霍金

目前,渐冻症的病因和发病机制尚不明确,但大约有2%的患者被认为是由SOD1基因突变,产生毒性蛋白造成的神经损伤引起。而Les Wood正是这2%。

2016年,作为首批入组的患者,Les Wood坐着轮椅参与了tofersen的临床试验。研究人员共招募了108名SOD1基因突变的渐冻症患者,药物组每个月要进行一次腰椎穿刺,针穿过脊柱的骨头之间,将药物直接注入脊髓液中。

最初为期6个月的试验结果并不理想。药物组和安慰剂组在相关疾病评分、活动能力和肺功能上并无显著的临床学差异。

但试验同样发现,相比安慰剂组,药物组患者脑脊液中的SOD1蛋白总浓度显著降低。基于这一有希望的迹象,研究人员延长了给药周期——63名药物组患者继续用药至12个月,另外32名安慰剂组患者则从头开始用药。

最后评估时发现,对于治疗前“疾病进展缓慢”的患者,1年治疗后肌肉力量有所改善,总体疾病严重程度保持稳定。而对于“疾病程度较重”的患者,肌肉功能下降的速度也明显减缓。

同时,越早用药,治疗取得的效果也越明显。除Les Wood外,另一名接受治疗的患者表示,已经能再次手写贺卡。

相较于6个月时消极的试验结果,研究人员分析,之所以在1年后才表现出疗效,“滞后只是反映了运动神经元愈合和产生临床表现差异所需的时间。”

不确切的疗效和患者的“救命稻草”

在过往40多年的研究中,全球只有两款药物获美国FDA批准用于治疗渐冻症,但它们都无法治愈、只能在极有限的程度上延缓渐冻症病程。其中一款药物,相关数据显示,可能只能延缓2-3个月的生存期。

稍早前,另一款渐冻症治疗新药AMX0035曾引发热议,其137人规模的临床试验显示:

安全性良好,使用3年左右仍可表现一定的生存益处。与安慰剂相比,它将死亡风险降低约44%。但在6个月的随机期间,AMX0035没有发现统计学上显著的生存差异。

但今年3月,美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会得出结论,这项研究未能提供“充分证据”,包括试验规模过小、数据缺失等,初步对该药予以否决。

业内分析,或许是因为Aduhelm的前车之鉴——Aduhelm于2021年6月7日获美国FDA批准用于阿尔兹海默病治疗,却因缺乏可信的疗效数据,让FDA备受质疑。

患者的态度则与专家截然相反。在FDA对AMX0035的上市持消极态度后,据海外媒体报道,数千封邮件发送到FDA专员办公室,他们请求FDA重新对该药物的获批进行考虑。本月,同一个委员会再次召开会议,这一次建议批准AMX0035。

与之相似,相比于其他疾病领域的大部分重磅创新药,tofersen的作用十分有限,西班牙神经退行性疾病研究所López de Munain博士表示,“改善生物标志物是一回事,而恢复或阻止疾病则是另一回事。”

某种程度上,tofersen引发关注所反映的根本原因,是渐冻症患者试图抓住一切有希望的“救命稻草”,无论结果如何,他们本就没有选择。

从源头上阻止部分渐冻症

本次的tofersen是一款反义寡核苷酸(ASO)药物。

作为小核酸药物的代表之一,ASO药物的作用机制,原理上通俗理解,是通过碱基配对原则,结合靶标mRNA,抑制基因表达以阻止“坏”蛋白产生。其优势在于,理论上只要发现了致病基因,就能针对性设计相应药物,从源头上抑制疾病产生。

除tofersen外,在2021年12月发表于《自然·医学》的一项研究中,科学家还设计了另一款渐冻症ASO疗法,针对靶基因C9orf72——相比SOD1基因突变更为常见,一位患者治疗后的渐冻症功能评分和其他指标基本稳定或略有改善。

但对于渐冻症来说,相关疗法的短板也非常明显,首先是“靶基因”的局限性。

在全球的渐冻症患者中,一项数据表明,只有约20%的病例可能与遗传和基因缺陷有关。对于此次的tofersen,它仅仅适用于SOD1基因突变的渐冻症患者——约2%。

另一方面,尽管tofersen在延缓渐冻症病程上被称为“具有里程碑式的突破”,但它仍然无法实现彻底治愈。在疾病早期,这种药物阻止了进一步的神经损害,并不能产生新的运动神经元。部分受损的神经元可能需要一年,才能恢复并与肌肉组织形成新的连接。

此外,临床试验结果强调了tofersen应该在早期使用,但它更长时间的疗效和安全性数据依旧有待验证。

但该临床研究的合著者,谢菲尔德大学神经学教授Dame Pamela Shaw认为,让渐冻症变得如此可怕的是变化速度,如果能最大程度稳定疾病,就是一个巨大的成就。同时,若该药物最终被证明成功,也有助于加速类似手段基因类药物的研究进展,从机理上为渐冻症的治疗确立一个突破口。

可以看到的是,从传统的化学药、蛋白药,到如今火热的基因/细胞治疗类药物,越来越多的“绝症”有了治愈的可能。最近,科学家还开发了一种基于基因工程联合干细胞治疗的渐冻症疗法,1/2a期临床试验结果于9月5日发表在《自然·医学》。

但正如一位罕见病患儿家属此前对“医学界”称,“我们缺的不是希望,而是等待希望的时间”,对于渐冻症患者而言,可供他们等待的平均生存期,只有不到5年。

据悉,美国FDA已于今年7月接受了tofersen上市申请,并纳入优先审评资格,预计将于明年1月25日作出裁决。

参考文献:

[1]"Truly remarkable"drug helps motor neurone disease,https://www.bbc.com/news/health-62851186

[2]FDA seems poised to approve a new drug for ALS,but does it work?,https://www.gpb.org/news/shots-health-news/2022/09/22/fda-seems-poised-approve-new-drug-for-als-does-it-work

[3]Biogen trumpets data from ALS trial as FDA decision looms,https://pharmaphorum.com/news/biogen-trumpets-data-from-als-trial-as-fda-decision-looms/

[4]Experimental drug shows signs of slowing motor neurone disease,https://www.theguardian.com/society/2022/sep/21/experimental-drug-slowing-motor-neurone-disease

[5]FDA Committee,in Reversal,Favors AMX0035 Approval for ALS,https://alsnewstoday.com/news/fda-committee-reversal-favors-amx0035-approval-als/

[6]渐冻人的春天还有多远?Albrioza背后血与蜜之地,https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738010653107880166&wfr=spider&for=pc

校对:臧恒佳

责编:田栋梁

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标签: 试验结果 基因突变 临床试验