全球关注：早期肺癌手术后，如何治疗生存期更长？

导读：早期肺癌目前仍以手术切除为首要治疗手段，为了降低术后复发风险，研究者们进行了各种尝试，对于存在EGFR基因突变的肺癌患者，术后用靶向药还是PD-1抑制剂效果更好？没有驱动基因突变的患者术后可以使用PD-1抑制剂吗？改善的情况如何？针对这些问题，近期发布在国际著名学术期刊《柳叶刀肿瘤》的一项研究给了我们答案。

早期肺癌的术后治疗现状

根据美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统（第7版），对于IB期至IIIA期非小细胞肺癌的标准治疗是手术切除，然后使用含铂药物进行辅助化疗。尽管辅助化疗提升了总生存期，但5年生存率的改善并不是很理想。

(资料图片)

ADAURA7研究中，对于有EGFR基因突变的肺癌患者，早期术后使用第三代靶向药物，虽然可以改善无进展生存期，但大家担心的是，术后辅助治疗就用第三代靶向药了，复发之后还有药可用吗？

另一项研究中，对于II期到IIIA期的非小细胞肺癌，如果肿瘤细胞有大于1%的PD-L1表达，那么在完全切除和辅助化疗之后，给予PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，可以改善患者的无进展生存期。

那么PD-1抑制剂呢？简称K药的帕博利珠单抗，用于可完全切除的IB期到IIIA期非小细胞肺癌进行辅助治疗，是否也能改善患者的预后情况？我们来看下文的研究。

K药用于肺癌辅助治疗

这是一项随机、双盲的三期临床试验，来自29个国家的196个医疗中心的患者参与了这项研究。病理证实IB期（肿瘤病灶直径大于4厘米）、II期、IIIA期的肺癌患者都可以入组。对于其中分期比较晚的患者，可能会给予辅助化疗。

这些患者被随机分为两组，用药组每3周静脉注射一次帕博利珠单抗，剂量为200毫克，最多注射18周期。安慰剂也是3周注射一次，医生和患者都不知道注射的是药还是安慰剂。

2016年1月20日至2020年5月6日，共计有1177名患者参与研究，590名被分配到用药组，其中168名患者的PD-L1表达大于50%，属于高表达人群。587名患者使用了安慰剂，也有一定数量的患者属于PD-L1高表达。如下图所示，同时有一定比例的患者携带有EGFR基因突变、ALK基因突变。

图1.试验纳入了一定驱动基因突变的患者群体

这个临床试验的中位随访时间是35.6个月，在总体的人群里，用药组的中位无进展生存期是53.6个月，而安慰剂对照组的中位无进展生存期是42个月。对于PD-L1高表达的群体（肿瘤细胞表达50%的PD-L1），试验组和安慰剂组的中位无进展生存期都还没法统计。PD-L1高表达对于两组用药的效果没有造成明显区别。

图2. 两组人群的无病生存期

在亚组分析中，如下图第二个红框所示；EGFR基因突变的肺癌患者术后使用免疫治疗效果更好。如果患者没有在术后使用辅助化疗，则使用免疫治疗的预后竟然还不如安慰剂。这个结果令人意外，目前还不清楚原因。

图3. 至少包含50名参与者的亚组分析

在安全性方面，接受K药治疗的用药组有34%的患者出现了3级以上不良反应，安慰剂组有26%的患者出现了3级以上不良反应。主要的不良反应是高血压、肺炎、腹泻等。由于治疗相关的不良反应，有4名患者去世，主要原因是心源性休克和心肌炎、感染性休克和心肌炎、肺炎以及猝死。这提醒大家注意心肌炎的危害。

启示

从这项研究中得出以下结论：

1.早期肺癌术后使用PD-1抑制剂治疗，相较于安慰剂组，中位无进展生存期更长。

2.亚组分析结果提示，即使患者的PD-L1表达大于50%，可以直接使用K药，也要在术后使用辅助化疗，然后再使用PD-1抑制剂进行治疗。

3.对于存在EGFR基因突变的患者群体，术后使用PD-1抑制剂治疗，相较于没有EGFR基因突变的群体，效果更好。当然这个结论还需要更广泛的研究数据验证。

这个研究给我们的一个治疗思路是：在手术之后直接辅助化疗，然后用PD-1抑制剂进行辅助治疗。之后如果复发的话，再使用第三代靶向药物。

希望这个研究可以给到大家足够的启发，更多诊疗问题欢迎加入癌度医学咨询，进病友群交流。

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参考文献：Mary O"Brien, L. et al., Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Sep 9;