线粒体在免疫中的作用-环球信息

Patil NK, Bohannon JK, Vachharajani V, McCall CE. Editorial: The Roles of Mitochondria in Immunity. Front Immunol. 2022 May 16;13:914639. doi: 10.3389/fimmu.2022.914639. PMID: 35651600; PMCID: PMC9149419.

线粒体在免疫中的作用

(资料图)

在我们的专题“ 线粒体在免疫中的作用”中发表的手稿增强了我们对线粒体功能，三羧酸（TCA）循环代谢物，炎症，线粒体衍生活性氧（mROS）和线粒体质量控制途径之间机制联系的理解。在这里，我们重点介绍与该专题相关的线粒体生物学。

线粒体调节细胞能量和新陈代谢

作为细胞和生物体命运和功能的驱动因素，线粒体产生大部分能量供应，以满足休眠、生长、复制和生存的需求。未得到充分认识的是TCA循环中间体的线粒体能量网络的重要性，其促进糖尿病，肥胖和癌症（1，2）。线粒体能量短缺是免疫抑制病变的基础，并导致脓毒症和免疫衰老的急性炎症综合征。核基因组和线粒体基因组之间的串扰调节线粒体生物发生，融合，裂变和线粒体自噬（3），从而控制能量需求和供应。线粒体也是细胞内活性氧（mROS）的主要来源。mROS的生理水平对于连接到营养代谢和能量合成的细胞信号通路至关重要，不受控制的mROS产生导致氧化应激诱导的细胞损伤和死亡机制（4，5）。合成代谢和分解代谢的TCA循环平衡，以及相对于ADP和AMP的ATP水平在细胞能量稳态中起着关键作用。

炎症重塑TCA循环柠檬酸盐，α-酮戊二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，苹果酸盐和草酰乙酸盐

炎症重新编程线粒体代谢，导致关键TCA周期代谢物的积累（6-9）。最近的发现强调，在先天免疫细胞和器官特异性细胞的压力下线粒体代谢重塑增加了免疫应答基因1（Irg1）的表达，该基因通过将柠檬酸盐转移到衣康酸盐来重定向TCA循环（10）。其他线粒体代谢物调节白细胞中的多种功能，包括炎症的表观遗传修饰，抗菌功能，以及细胞死亡或生存途径（11，12）。柠檬酸盐和琥珀酸盐增强白细胞炎症和免疫抵抗力（13），而衣康酸盐减轻炎症并促进疾病耐受性（14-16）。衣康酸盐，衣康酸二甲酯类似物（DMI）和4-辛基衣康酸酯（4OI）的衍生物激活Nrf2，抗氧化调节剂并抑制NLRP3驱动的炎症（15，17）。一些研究质疑内源性衣康酸盐在抑制炎症中的直接作用（18）.衣康酸盐在非免疫细胞中的分子生物学尚不清楚。

关于伊坦酸及其化学类似物的新型抗炎，抗氧化和抗菌作用的知识正在出现

哦，等等。评估了衣康酸盐及其衍生物对肌肉细胞分化的影响。使用C2C12肌肉细胞的体外模型，该研究支持衣康酯及其衍生物DMI和4OI通过钝化关键转录和蛋白质标记物（如肌原蛋白（MYOG））的表达来破坏肌肉细胞分化，这是肌生成所必需的。以前的研究报告说，衣康酸盐通过限制琥珀酸脱氢酶（SDH）来调节抗炎作用，在电子链复合物II（15，19）。哦，等等。在C2C12细胞中显示SDH抑制剂如丙二酸二乙酯和外源性琥珀酸盐抑制肌生成，类似于衣康酸盐。4OI还抑制损伤诱导的体内MYOG表达。因此，衣康酸盐及其衍生物可以通过抑制SDH功能来干扰肌生成，突出衣康酸盐信号传导是肌肉萎缩状态下的潜在治疗靶点。没有报道对肌理酸对肌肉生理学和SDH抑制机制的时间评估，强调需要确定衣康酸在减少炎症方面的非免疫和有害作用，例如延长免疫代谢抑制。

超氧化物和超高温等 mROS2O2促进脓毒症诱导的器官损伤，癌症，心血管疾病和多种炎症的氧化应激

线粒体衍生的活性氧和氧化应激导致许多病理状况（20-23）。水口等。研究了补体组分1q亚组分结合蛋白（C1qbp/p32）、线粒体功能和mROS在银屑病中的作用。C1qbp的突变已被证明会导致线粒体功能缺陷和心肌病（24）。使用造血细胞特异性遗传缺失的C1qbp，Mizuguchi等人证明C1qbp可以保护小鼠免受咪喹莫特诱导的银屑病炎症。在咪喹莫特刺激下，缺乏 C1qbp 的树突状细胞会损害促炎细胞因子的产生，包括 IL–1β、IL–23 和 mROS。因此，mROS可以通过C1qbp促进银屑病炎症。mROS是否应作为牛皮癣的治疗靶点进行调查，值得进一步研究。C1qbp-mROS在人类上皮命运和功能以及炎性体生物学中的作用尚不清楚。

对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤是一个关键的公共卫生话题，因为它作为镇痛药和解热药的多产用途

APAP过量可诱发严重的肝损伤（25）.。王等.研究了mROS诱导的焦还原对APAP诱导的肝损伤的影响以及过氧化还原素3（PRX3）的对抗作用。PRX3抗氧化介质清除过氧化物ROS。焦灼是由感染引起的炎症性细胞死亡的一种形式，由此产生的炎性小体活化会增加IL-1β和IL-18促炎细胞因子（26）。mROS激活由NLRP3炎性体控制的肝细胞焦散症，APAP诱导的肝损伤增加氧化应激和炎症（26）。使用短发夹RNA（shRNA）技术对PRX3进行肝脏特异性沉默，增强了APAP诱导的凋亡和肝损伤，其被抗氧化剂有丝分裂 - TEMPO减弱。线粒体PRX3限制了APAP毒性期间mROS诱导的氧化应激和肝损伤。总之，PRX3通过抑制线粒体氧化应激和NLRP3活化来抑制APAP诱导的神经凋亡。

草酸盐和牛磺酸对巨噬细胞代谢及抗菌功能的影响

草酸钙（CaOx）肾结石患者在外周单核细胞中表现出抑制的细胞能量（27）。食用富含草酸盐的饮食的健康受试者也表现出单核细胞线粒体功能受损（28）。草酸盐促进促炎巨噬细胞（29）。CaOx肾结石增加对尿路致病性大肠杆菌（UPEC）引起的尿路感染的易感性（30）。组织巨噬细胞在宿主抗菌防御中起着关键作用，但草酸盐对巨噬细胞代谢的影响尚不清楚。使用人单核细胞（THP-1细胞）衍生巨噬细胞的体外模型，Kumar等人证明草酸盐治疗增加了促炎细胞因子的产生（IL-6和IL-1β），增加了ROS水平，并降低了线粒体复合物I和IV活性以及ATP水平。草酸盐处理也降低了巨噬细胞的抗菌能力，这可以通过降低清除大肠杆菌的能力来证明。这些发现表明，草酸盐暴露的增加增加了氧化应激并破坏了巨噬细胞线粒体稳态和抗菌功能。草酸盐暴露是否也对TCA循环进行重新编程，导致线粒体代谢物和炎症信号通路的改变，需要研究。

牛磺酸起着关键的细胞保护作用，主要是通过增强细胞抗氧化防御和调节其他过程，包括自噬，钙稳态和细胞代谢（31）.牛磺酸补充剂减少炎症在慢性疾病如糖尿病和慢性阻塞性肺病 （COPD） （32，33）.然而，牛磺酸对炎症期间调节巨噬细胞极化的影响尚不清楚。孟等人。证明炎症和高牛磺酸暴露（LPS / IFNγ）在M1巨噬细胞极化期间上调牛磺酸转运蛋白（TauT / Slc6A6）的表达。细胞内牛磺酸水平升高会损害蛋氨酸代谢，导致 S–腺苷甲硫氨酸 （SAM） 水平降低，这对于维持蛋白磷酸酶 2A （PP2A） 的甲基化非常重要。催化性C-亚基的亮氨酸-309残基的甲基化促进DSS诱导的肠炎和内毒素模型中巨噬细胞相关炎症（34，35）。孟等人。进一步证明牛磺酸抑制PP2Ac甲基化，从而阻断PINK1介导的有丝分裂通量，因为甲基化的PP2Ac用于激活PINK1。牛磺酸暴露的巨噬细胞糖酵解能力降低，丙酮酸脱氢酶活性较高，ATP水平升高，因此表明通常在M1巨噬细胞中观察到的Warburg效应的逆转。抑制线粒体自噬，从而阻断线粒体周转，是负责牛磺酸诱导的巨噬细胞代谢重编程的主要机制[Meng等人]。这些发现增加了我们在牛磺酸和线粒体质量控制背景下对巨噬细胞表型的理解。有必要使用炎症和原代人类细胞的体内模型进行进一步研究，以确认这些发现的转化相关性。

对线粒体和免疫的其他见解

颗粒物（PM）暴露限制了精子质量并诱发了更高的男性不育症（36）。Zhu等人的一项研究表明，PM暴露通过激活睾丸中的NF-κB信号传导而诱导小鼠无症状的睾丸炎。PM暴露降低了线粒体丰度，增加了线粒体DNA释放，再加上cGAS-STING炎症途径的激活。用阿司匹林诱导的cGAS乙酰化治疗抑制小鼠睾丸炎症，并挽救PM暴露小鼠的后代生长[Zhu等人]。需要确定导致PM诱导的睾丸炎的确切分子机制以及线粒体功能障碍的作用的研究。

最后，Goldsmith等人提供了一篇透视文章，重点介绍了最近的研究，这些研究探索了运动，细胞代谢途径和表观遗传重编程之间的联系，特别是关于T细胞可塑性。线粒体功能可能受到运动的极大影响，在T细胞稳定性所需的表观遗传重编程所需的代谢物和辅助因子的产生中至关重要。运动对T细胞可塑性的影响包括糖酵解增加，其调节NAD + / NADH比率（sirtuin组蛋白脱乙酰酶的调节剂），谷氨酰胺代谢的限制，其降低α-酮戊二酸水平（组蛋白脱甲基化反应所必需的），以及外周同型半胱氨酸水平的增加，这改变了蛋氨酸：同型半胱氨酸比率（通过一种碳代谢和S-腺苷甲硫氨酸调节DNA甲基化反应）。虽然需要更多的研究来进一步确定运动对免疫细胞可塑性的作用，但这些研究强调了通过运动改变线粒体功能和表观遗传重塑的潜力。

结论

总之，15亿年前的氧化真核线粒体主要依靠丙酮酸来指导TCA循环氧化还原状态，以及确保生长，复制和生存的普遍原则的能量供应链。当对体内平衡的能量供应链的线粒体控制变得不充分或不灵活时，就会发生急性或慢性疾病。《前沿免疫学》的这个特别版揭示了这些关键细胞器在免疫、健康和疾病中的作用。