《自然-衰老》：延长寿命，科学家首次发现给肠道“变性”有奇效-全球焦点

▎药明康德内容团队编

从寿命长度来看，男女很不一样。世界卫生组织的统计数据显示，如今全世界范围内，女性的预期平均寿命要比男性长5~7年；在某些国家地区，这一差距更是达到10年之久。而在很多动物种类中，雌性比雄性更长寿也是一个普遍现象。

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此外，与衰老密切有关的很多疾病在男性和女性中的发病率也有明显不同。例如阿尔茨海默病，在老年女性中的发病率明显高于老年男性。

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不仅如此，“很多已知有‘抗衰老’成效的饮食方案、药物甚至基因疗法，两性都表现出令人惊讶的差异。”在德国马普衰老生物所（MaxPlanckInstituteforBiologyofAgeing）从事衰老药物机制研究的吕宇轩博士提到。例如多项动物实验显示，抗衰老药物雷帕霉素可以让雌性比其雄性同伴获得更为显著的寿命延长效果。反之，包括阿卡波糖等其它几种抗衰老药物则基本上只对雄性小鼠有作用。

“我们希望通过整合两性各自的独特优势，令男性能活得和女性一样长，而老年女性则能像同龄男性一样健康。”吕宇轩博士说。

在刚刚发表于《自然-衰老》（Nature Aging）的研究论文中，吕宇轩博士和英国爱丁堡大学JenniferC.Regan博士等人提出了一种新颖的抗衰老解决思路：给肠道“变性”。

单说改变性别不难理解。去年一项研究就发现，给雄性动物去势（或者说阉割），不仅可以明显延长它们的寿命，从DNA老化模式的角度还显示降低雄性激素可以减缓DNA衰老速度。

但显然这种方法很难扩大应用。因此，这支研究团队决定先从不同性别对抗衰老药物的不同反应着手，寻找两性寿命差异的关键生物机制。

为此，吕宇轩博士和同事们利用衰老经典动物模型果蝇展开了研究。和人类相似，果蝇也是雌性比雄性活得更长。研究人员发现，给果蝇饲喂雷帕霉素，可以延长雌果蝇的寿命，但对雄果蝇没有明显效果。

令人意外的是，这支研究团队观察到饲喂雷帕霉素后，雌雄果蝇体内的雷帕霉素靶标分子信号（p-S6K/S6K）水平都有相同的下降效果，说明这种抗衰老药物的延寿效果有两性差异很可能不是因为药效动力学（PD）。

▲雷帕霉素只对雌果蝇起到寿命延长效果，即使药物对雄性有着与雌性相同的下游信号抑制效果（图片来源：参考资料[1]；研究作者提供）

与此同时，研究团队发现，老年雌果蝇的肠道肿瘤发生率显著高于同龄的雄果蝇。在饲喂雷帕霉素后，老年雌果蝇的肠道肿瘤发生率有效降低，达到与没有喂食雷帕霉素的老年雄性相当的水平。可是，雷帕霉素并不能进一步改善原本就相对健康的老年雄果蝇的肠道。

▲雌果蝇在老年时更容易得肠道肿瘤，而喂食雷帕霉素能有效降低老年雌性的肠道肿瘤发生率，使其达到与正常老年雄性的水平（图片来源：参考资料[1]；研究作者提供）

进一步分析显示，原来服用雷帕霉素的效果差异主要与雌雄果蝇肠道细胞的差异有关。由于决定性别的基因不同，雌果蝇和雄果蝇的肠道细胞有大小差异，特定蛋白的含量（例如组蛋白）也有差异。

更重要的是，研究人员发现，肠道细胞的自噬（autophagy）水平不同，雌果蝇肠道内细胞自噬的基础水平相对较低。自噬反应指的是细胞会降解多余或功能失调的组件，从而维持老化组织的稳态，先前一些研究中已显示调控自噬水平可以影响寿命。而此次研究通过一系列实验表明，肠道中组蛋白-自噬信号途径可能是控制两性对抗衰老药物反应不同的关键。

接下来，研究作者运用巧妙的遗传学手段，操纵果蝇性别决定的关键基因transformer，对果蝇的肠道细胞进行性别转换。这个基因在雌性和雄性中有不同的转录方式，通过精确调节肠道细胞中该基因的表达版本，研究人员培育出了具有异性肠道的果蝇，同时不会改变果蝇整体性别，也不影响其生殖能力。

而就在给肠道变性之后，令人兴奋的神奇现象出现了：原本对雷帕霉素没反应的雄性，在获得雌性肠道后对雷帕霉素有显著反应，能延长约10%的寿命，并且其体态和性能力并没有受到影响。而另一方面，获得雄性肠道的雌性即使在不使用药物的情况下也同样能长寿，其寿命能达到与普通使用雷帕霉素延寿的雌性一样。

▲通过被精确转换肠道细胞性别而具有异性肠道的果蝇能获得长寿的好处（图片来源：参考资料[1]；研究作者提供）

综合这些结果，研究人员总结说：“我们的研究不仅揭示了两性之间寿命差异的原因和对抗衰老药物有不同反应的关键因素，同时发现，仅仅转换肠道的性别就能延长个体寿命。”

该研究资深作者、衰老生物学领域的权威专家Linda Partridge教授进一步指出：“性别可能是抗衰老药物有效性的一个决定性因素。了解具有性别特异性治疗药物的反应过程将推动个体化医疗更好的发展。

吕宇轩博士，目前为EMBO和玛丽居里学者，在德国马克斯普朗克衰老生物所Linda Partridge 团队中长期从事衰老的分子机制和药物诱导长寿的机理研究，开发新一代精准靶向抗衰老方案。近两年分别在Nature Aging和eLife发表抗衰老药物机制的封面研究论文：