奥密克戎毒力到底下降了多少？多项真实世界研究揭示答案

「奥密克戎毒力已接近季节性流感」、「奥密克戎致病力较德尔塔明显减弱」……最近，不少关于新冠突变株 Omicron 毒力的消息在网络传播。

(资料图片)

实际上，自 2021 年 11 月 Omicron 突变株出现并在全球流行以来，关于毒力和传播力的研究和讨论就一直没有停歇。目前，Omicron 的毒力情况到底如何？相关研究又该如何看待？

多项实验室研究：Omicron 毒力更弱

实际上，早在 2022 年 1 月，一项来自香港大学李嘉诚医学院的研究就发现，与原始毒株和其他突变株相比，Omicron（B.1.1.529）的致病性可能更弱。

研究发现，Omicron 突变株使用跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的效率低下，而 TMPRSS2 可以通过切割新冠病毒的刺突蛋白 Spike 进而促进病毒入侵宿主细胞。同时，研究人员观察到，Omicron 在人类细胞系 Calu3 和 Caco2 中的复制明显减弱。

另一篇刊载于 Nature 的研究也证实，Omicron 使用 TMPRSS2 的效率低下（图源：参考资料 2）

在 k18-hACE2 小鼠模型中，与原始毒株和 Delta 突变株相比，Omicron 在小鼠上呼吸道和下呼吸道的复制均有减弱，其肺部病理学表现也较轻；同时，与原始毒株和 Alpha、Beta、Delta 突变株相比，Omicron 感染引起的体重下降和死亡率均较低。

因此，研究人员认为，Omicron 在小鼠中的复制和致病性均有所减弱。

Omicron 感染引起的病理学表现与原始毒株和 Delta 相比较轻（图源：参考资料 1）

2022 年 5 月 16 日，Nature 刊载一篇来自东京大学和威斯康星大学的著名病毒学家 Yoshihiro Kawaoka 的论文，首次在动物模型中肯定了 Omicron BA.2 的毒力确实低于之前的原始毒株。

研究人员选取了在日本分离的 BA.2 活病毒感染 k18-hACE2 小鼠和仓鼠，结果发现，在感染同样剂量的病毒后，BA.2 和 BA.1 感染的小鼠的肺中和鼻中的病毒滴度均显著低于新冠原始毒株感染。

这一金标准结果证实了 Omicron 的毒力确实低于原始野生型。而 BA.2 和 BA.1 感染后，动物模型肺和鼻中的病毒滴度则没有显著差异。

图源：参考资料 3

PCR 病毒载量检测显示， BA.2 和 BA.1 感染后的小鼠在肺和鼻中的病毒载量都低于新冠原始毒株，尤其在肺中显著低于新冠原始毒株。

与小鼠实验结果类似，「接种」了同样剂量的病毒后，感染 BA.2 和 BA.1 的仓鼠的鼻中和肺中检测到的病毒滴度也均低于原始毒株，尤其肺中降低更为明显，感染 BA.2 仓鼠鼻中检测到的病毒滴度略低于 BA.1——实际上，BA.2 感染的仓鼠有一半没有发展成肺部感染。

研究进一步发现，原始毒株，BA.2 和 BA.1 感染后的血清缺乏交叉中和——这与在真实世界人类感染不同新冠突变株时所观察到的现象一致。

图源：参考资料 3

真实世界数据：Omicron 导致严重疾病的概率更低

上述几项研究在实验室动物模型中描述了 Omicron 毒力下降的现象，那么，在真实世界中，情况是否也相同？

2022 年 6 月 7 日，WHO 发布报告，评估了与 Delta 大流行相比，Omicron（B.1.1.529）流行期间感染者的严重程度差异。

报告纳入来自南非各省的新冠住院患者，其中 16749 名来自 Delta 流行期（2021/8/2～2021/10/3），17693 名来自 Omicron 流行期（2021/11/15～2022/2/16）。并将患者分为为重、严重和非严重三种情况：

-危重（critical）：住院期间曾接受有创通气、或曾接受吸氧和高流量经鼻吸氧、或曾接受体外膜肺氧合（ECMO）、或入住 ICU；

-严重（severe）：住院期间接受了吸氧治疗；

-非严重（non-severe）：如果上述条件均未满足，则为非严重。

数据显示，在 Delta 组中，49.2% 为严重，7.7% 为危重，在所有住院的 Delta 感染者中，死亡病例占 28% ；而在 Omicron 组中，28.1% 为严重，3.7% 为危重，在所有住院的 Omicron 感染者中，死亡病例占 15%。同时，中位住院时间 Delta 组为 7 天，而 Omicron 组为 6 天。

此外，报告综合分析了年龄、性别、疫苗接种状态、合并症等影响因素，认为 Omicron（B.1.1.529）与较低的严重和危重概率相关（95% CI：0.41～0.46；p

按突变株类型和严重程度划分的队列存活情况（图源：参考资料 4）

而对于 Omicron 的不同亚型，进一步的研究也对它们的毒力进行了详细分析。

一项来自新英格兰的队列研究分析了 20770 例 Delta 感染者、52605 例 Omicron B.1.1.529 感染者和 29840 例 Omicron BA.2 感染者，结果发现，Delta的死亡占比为 0.7%，B.1.1.529 为 0.4%，BA.2 则为 0.3%。调整混杂因素后，研究认为，BA.2 的死亡风险与 Delta 和 B.1.1.529 相比都要显著降低。

未调整前死亡率（图源：参考资料 5）

另一项来自南非的研究评估了 Delta、BA.1、BA.2 和 BA.4/BA.5 的住院风险和严重疾病风险（severe outcome）。结果显示，在纳入分析的 98710 名新冠感染者中，3825 名（3.9%）入院，其中 1276 人（33.4%）发展为严重疾病（developed severe disease）。

而在感染不同突变株的人群中，57.7% 的 Delta 感染者发展为严重疾病（97/168），这个数字在 BA.1 感染者中为 33.7%（990/2940），BA.2 则为 26.2%（167/637），BA.4/BA.5 则为 27.5%（22/80）。多变量分析表明，感染者发展为严重疾病的概率 Delta > BA.1 > BA.2，而 BA.4/BA.5 感染者发展为严重疾病的概率与 BA.2 相比没有显著差异。[6]

毒力降低，仍需保持警惕

多项实验室研究和多国真实数据都表明，与原始毒株及其他突变株相比，Omicron 及其亚型的毒力更弱，引起重症的概率也更低。

不过，柳叶刀在 2022 年 1 月刊载了以「Milder but not mild」为题的评论文章，指出，尽管在较为年轻的南非人口中，Omicron 感染导致的重症比例占住院患者 21%，但在不同感染水平和不同疫苗接种水平的人群中爆发时，造成重症的比例很可能会增加。（Nonetheless, in this generally young South African population, 21% of hospitalised patients infected with the SARS-CoV-2 omicron variant had a severe clinical oucome, a proportion that might increase and cause substantial impact during outbreaks in populations with different demographics and lower levels of infection-derived or vaccine-derived immunity.）

而在上述 WHO 报告的结尾，研究团队指出，尽管毒力较此前毒株降低，依然有近三分之一的 Omicron（B.1.1.529）住院患者出现严重疾病，而在高龄患者、免疫缺陷患者或未接种疫苗的人群中，各种新冠突变株依然引发较高的发病率和死亡率。（We would also like to caution that our analysis should not be seen as supportive of the「mild」variant narrative.Nearly a third of the hospitalized Omicron patients developed severe disease and 15% died; numbers which are not insignificant……Among vulnerable populations, i.e. patients at the extremes of age, in populations with high comorbid burden, in frail patients and among the unvaccinated, COVID-19 (all VOCs) continues to contribute to substantial morbidity and mortality.）

此前，Omicron 在香港引发第五波大流行时的数据显示，截至 2022 年 5 月 4 日，第五波疫情期间 1192765 名新冠病例中有 9115 例死亡（粗病死率为 0.76%），而 60 岁以上人群（该年龄段约 19.30% 的人未接种疫苗）的粗病死率则为 2.70%。

相比之下，新西兰 60 岁以上人群中只有 2% 没有接种疫苗，这与其低至 0.07% 的新冠疫情粗病死率呈高度正相关。

另一方面，尽管时常有声音认为，新冠未来可能会成为一种季节性、地方性的疾病，但也有学界专家对此给出了不同的观点。

来自牛津大学和欧盟联合研究中心的三名科学家认为，Omicron 的严重程度较低可能只是一个巧合，持续快速的抗原进化（antigenic evolution）可能会带来新的变体。

与承受强大进化压力的免疫逃逸能力和传播力不同，病毒的毒力通常只是一种进化的「副产品」。病毒进化的目的在于最大限度地提高传播能力，而这也可能会导致毒力的上升。例如通过提高病毒载量促进传播，依然会引发更严重的疾病。

不仅如此，如果病毒带来的症状主要在感染后期出现，那么，毒力在病毒传播过程中造成的危害也将非常有限——如流感病毒、艾滋病毒和丙型肝炎病毒等等，在造成严重后果之前，它们有充分的时间进行传播。

图源：参考资料 7

在这样的情况下，我们或许很难通过 Omicron 的较低毒力来预测新冠突变株的发展趋势，但好在新冠疫苗应对各种突变株时都展现了降低重症和死亡风险的效果，积极提高人群疫苗接种率，依然是现阶段应对疫情的重要方式。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）

致谢：本文经清华大学医学院博士、美国 Scripps 研究所博士后研究员 周盼盼 专业审核

题图来源：视觉中国

参考资料：

[1]Shuai H, Chan J F W, Hu B, et al. Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron[J]. Nature, 2022, 603(7902): 693-699.

[2]Meng B, Abdullahi A, Ferreira I A T M, et al. Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts infectivity and fusogenicity[J]. Nature, 2022, 603(7902): 706-714.

[3]Kawaoka Y, Uraki R, Kiso M, et al. Characterization and antiviral susceptibility of SARS-CoV-2 Omicron/BA. 2[J]. Research Square, 2022.

[4]World Health Organization. Severity of disease associated with Omicron variant as compared with Delta variant in hospitalized patients with suspected or confirmed SARS-CoV-2 infection[J]. 2022.

[5]Strasser Z H, Greifer N, Hadavand A, et al. Estimates of SARS-CoV-2 Omicron BA. 2 Subvariant Severity in New England[J]. JAMA Network Open, 2022, 5(10): e2238354-e2238354.

[6]Wolter N, Jassat W, Walaza S, et al. Clinical severity of SARS-CoV-2 Omicron BA. 4 and BA. 5 lineages compared to BA. 1 and Delta in South Africa[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-8.

[7]Markov P V, Katzourakis A, Stilianakis N I. Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity[J]. Nature Reviews Microbiology, 2022: 1-2.