新冠感染后，虽已“杨康”，但嗅觉长期失灵？Science子刊重磅：背后根本原因找到了！

相信不少人已经或正在和新冠病毒进行顽强抗争。根据感染毒株、个人症状的不同，“小人”们又被分为以下几大类：

(相关资料图)

沸羊羊：高烧不退，反复烧，体温直逼40度；

割喉羊：嗓子犹如吞刀片，且浑身疼痛，症状较重；

懒羊羊：症状较轻，类似感冒，还食欲大增，贼能炫饭；

清水羊：味觉、嗅觉丧失，吃啥都味同嚼蜡，没食欲；

开颅羊：咳嗽不止，头痛欲裂，伴随高热；

......（你是哪种羊，欢迎补充）

早在今年4月，著名医学期刊《柳叶刀》便公布过感染奥密克戎的疫苗接种人群（至少接种两针）出现的症状、症状持续时间以及住院率，并和德尔塔毒株进行的对比结果。

报告显示：最常报告的症状是流涕（76.5%）、头痛（74.7%）、喉咙痛（70.5%）、打喷嚏（63.0%）、持续咳嗽（49.8%）和声音嘶哑（42.6%）。这也和目前国内新冠感染现状相对一致。

奥密克戎与德尔塔感染后症状对比图

值得注意的是，虽然与德尔塔相比，奥密克戎感染者出现嗅觉丧失的比例大幅减少，但不是完全没有！这个比例约为17%。

不知道有多少人经历过新冠感染后的嗅觉丧失？那种感觉真不好受，吃啥都不香，非常影响干饭。17%并非是个很低的比例，也就是几乎每5个“小阳人”中便会有1人出现嗅觉丧失的症状。

更令人恐慌的是，即使转阴之后，嗅觉还处于“离家出走”的状态！这样的人似乎不占少数，据此前的研究数据显示，约有5%的阳性患者在感染后的6个月后，嗅觉或味觉依然迟迟没有恢复。

为帮助数万名因新冠而长期嗅觉功能丧失的患者重新找回“丢失的嗅觉”，第一步就是要厘清“长新冠”背后的根本原因和具体的生物机制。

在美国杜克大学团队的研究团队不懈努力下，终于揭开了“新冠感染后长期嗅觉丧失”的谜底——即使组织中的新冠病毒已经被消除，但T细胞介导的炎症依然存在于嗅觉上皮中，对嗅觉神经细胞进行持续的免疫攻击；此外，由于持续的炎症损害，“脆弱”的嗅觉感觉神经元的数量显著减少，自然会导致持续的嗅觉丧失。该研究于12月21日发表在Science子刊Science Translational Medicine上。

DOI: 10.1126/scitranslmed.add0484

研究者共纳入9名出现持续性嗅觉丧失的PASC（COVID-19急性后遗症）患者，收集嗅觉上皮细胞活检样本。接着，采用免疫组织化学和单细胞RNA测序（scRNA-seq），观察细胞群以及转录的改变情况，从而揭开谜底。

可视化嗅觉活检scRNA-seq数据集的结果显露出了“端倪”。与正常嗅觉的对照组相比，长期嗅觉丧失组的嗅觉上皮中，出现了特异性T细胞亚群的富集，尤其是集群5的常驻CD8+T（CD8 Tres 5）细胞！

从免疫学角度来看，这种细胞又称为γδ T细胞，能够表达炎症细胞因子干扰素-γ，而干扰素-γ能介导免疫调节反应和适应性免疫。有趣的事情来了，基因表达分析显示，在支持细胞和嗅觉神经元中存在CD8 Tres 5细胞表达的信号配体以及干扰素-γ的受体。

直白来说，当出现干扰素-γ诱导的炎症反应时，支持细胞和嗅觉神经元会对此做出响应。如果干扰素-γ持续存在，嗅觉组织便会一直处于高炎症反应状态中。

Circos图：CD8 Tres衍生配体及其受体的NicheNet分析

但导致这种“持续高炎症”状态的不仅是富集的γδ T细胞，甚至嗅觉上皮中多种淋巴细胞的亚群发生了改变。

在抗原呈递细胞（DC）亚群中，CD207−DC细胞减少，与之相反的是CD207+DC群的增加，而后者的富集将加剧嗅觉上皮中的免疫浸润。

长期嗅觉丧失的感染者体内，另一个出现变化的是巨噬细胞群。研究者观察到，以CD163为标志的抗炎M2巨噬细胞显著减少，这也是促炎信号持续存在、嗅觉神经元修复过程被抑制的重要原因之一。

髓细胞种群中T细胞变化情况

更令人心惊的是，感染新冠后的长期嗅觉丧失恐归因于嗅觉感觉神经元数量的减少！

scRNA-seq量化后的数据显示：与对照组相比，PASC组中嗅觉感觉神经元的数量显著降低。具体来说，可使用抗嗅觉标记蛋白（OMP）抗体标记的神经元数量下降，而成熟嗅觉感觉神经元与支持细胞的比例也显著降低。

上述变化证实：免疫浸润以及干细胞/宿主细胞功能的变化，共同诱导成熟嗅觉神经元的数量发生改变，从而引发长期、持续的嗅觉丧失。这也难怪，在大量炎症反应的攻击下，嗅觉神经元自然是扛不住啊！

嗅觉神经元的数量变化

本研究的通讯作者Bradley Goldstein教授表示，这个发现非常惊人，相当于鼻子中存在一种类似自身免疫的过程。

不过好消息是，即使在长期免疫攻击后，嗅觉神经元依然保存着一些修复能力。这也是Goldstein教授领衔实验室正在开展的工作，希望能帮助长期嗅觉丧失的患者调节异常免疫反应，恢复部分嗅觉功能。

相信不少体验过“嗅觉丧失”的新冠感染者再也不想经历那样的痛苦！也祝愿每一个“中”以及“杨过”早日“杨康”，而且是100%地康复！

参考资料：

[1]John Finlay et al, Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.add0484.

[2]https://medicalxpress.com/news/2022-12-scientists-key-loss-covid-.html

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp