“阳”了发热疼痛，为什么国家和顶级期刊柳叶刀都在推荐NSAIDs-新要闻

感染新冠病毒后浑身疼痛，应该如何缓解？本文就一起和大家聊一聊：感染新冠病毒后为什么这么疼？连国家卫生健康委和著名学术期刊《柳叶刀》都推荐了居家治疗的NSAIDs是何方神圣？NSAIDs很多缓解新冠感染的骨骼关节肌肉疼痛差别在哪？本次邀请到苏州大学附属第一医院疼痛科金晓红主任来为我们讲解。

《自然》杂志发表了一篇美国国家医疗保健数据库的大型研究[1]，考察了存活时间超过30天的新冠患者在6个月内的死亡风险和多系统疾病的治疗负担。研究发现，新冠后各系统疾病的发生风险中肌肉骨骼疼痛排名第五；为应对这些疾病的治疗，非阿片类止痛药的使用率排名第二。可见各类疼痛是新冠感染至康复后的常见问题。

(相关资料图)

首要问题，感染新冠病毒为什么会疼？

很多人感染新冠病毒后除发热以外，常会出现疼痛，包括头痛、关节疼痛、全身疼痛的症状，尤其是大家口中流传的“刀片株”。疼痛症状可由病毒对组织的直接损伤或间接组织损伤引发，随后是伤害感受器致敏。

图1 来自网络

新冠病毒在宿主细胞中复制并裂解宿主细胞，刺激多种炎症途径，产生高水平的促炎细胞因子，导致细胞因子风暴。

病毒进入机体被免疫系统识别，能够激活炎症脂质介质，释放合成前列腺素（PGs）的环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2）酶。PG分子，尤其是 PGE2 和 PGD2 参与疼痛信号传递。研究中，在COVID-19（新冠）患者中发现了这些前列腺素水平升高。前列腺素不仅介导患者的炎症性疼痛，同时还会增加人体对疼痛的敏感性，放大疼痛效应。这也是我们通常所说的花生四烯酸（AA）途径，不仅与发热有关，可能是负责从感染刺激诱导疼痛的常见机制[1]。

图2：前列腺素在新冠肺炎病程中发挥作用，调控前列腺素合成在疾病早期可能是有益的

此外，与高凝和低氧血症相关的并发症是 COVID-19 患者发病和死亡的主要原因。肥胖、糖尿病和高血压患者发生血小板病变和凝血功能障碍的风险更高。大脑中的血栓形成会引起头痛，肌肉中的血栓形成会导致肌痛，而在肺部引起胸痛。组织中氧水平的降低促进细胞因子的产生和炎症加剧组织损伤。所有这些因素都会导致新冠感染患者经历的肌痛和整体疼痛[2]。

在病程后期，病毒复制可以发生在下呼吸道。这也会导致局部炎症和免疫细胞的募集。促炎性细胞因子进一步在肺内募集白细胞，促进炎症反应，患者发展为重症。细胞因子风暴与新冠感染严重程度相关，甚至可危及生命[3、4]。

可见炎症反应是诱发发热、疼痛，发展成重症非常重要的机制。

在许多研究中，前列腺素与病毒后关节痛状况的疼痛发展积极相关（Bedoui 等人，2021）。COX-2的活性增加以及PGE2的产生上调在关节组织中表达突出。同样，在新冠病毒感染疾病后期的患者中也观察到关节疼痛和炎症（Mourão，2020）。可见，COX-2参与的细胞因子风暴是新冠病毒感染患者发生严重关节痛的重要因素。能够强效抑制COX-2的药物对缓解新冠感染的骨骼关节肌肉疼痛具有优势。

NSAIDs已成为新冠病毒感染者居家治疗必备药物

12月8日，国家卫生健康委员会官方网站发布《关于印发新冠病毒感染者居家治疗指南的通知》（以下简称《居家治疗指南》）中《常用药参考表》列出了[发热]的常用药物“布洛芬”、“对乙酰氨基酚”等。发热伴全身酸痛是新冠病毒感染者的最常见症状之一，出于对症治疗的考虑，医生通常建议使用布洛芬等解热镇痛药缓解症状。《居家治疗指南》因篇幅有限及药物普及性等原因，还有很多具有相同机制、相似药效的药物中并未列出。

按照药物分类，“布洛芬”和“对乙酰氨基酚”都属于非甾体类抗炎药（NSAIDs），NSAIDs也称解热镇痛抗炎药，是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎和抗风湿作用。

布洛芬、对乙酰氨基酚目前几近脱销，除了它们，还有哪些NSAIDs药物呢？来看看分类[5]。

表1 NSAIDs的药物分类

不同NSAIDs都可以缓解新冠感染的骨骼关节肌肉疼痛，那就是没差别咯？

2022年8月25日，一篇发表在顶级期刊Lancet Infect Dis上的文献“Home as the new frontier for the treatment of COVID-19: the case for anti-inflammatory agents（在新冠肺炎抗击新战线——居家治疗期间抗炎药的应用价值）”[4]，通过描述COVID-19病毒早期炎症过程的致病机制，并讨论使用“NSAIDs”药物的基本原理，以便探索“NSAIDs”在家庭和社区环境中的风险收益平衡的证据。其中针对不同机制的“NSAIDs”使用列出了详细的推荐建议。对出现早期症状的COVID-19成年患者采用抗炎药治疗的推荐意见，基于三大原则：

l在家出现症状时进行干预；

l患者联系家庭医生后尽早开始治疗（无需等待鼻咽拭子结果）；

l以NSAIDs为主要治疗手段，尤其是选择性 COX-2 抑制剂；

在前述中，我们提到前列腺素介导感染患者的炎症性疼痛，而布洛芬和对乙酰氨基酚等NSAIDs都有抑制前列腺素合成的作用，可以从源头掐住导致发热和疼痛的关键因素。

图3NSAIDs抑制前列腺素合成从源头抑制发热和疼痛

NSAIDs通过抑制COX-1和/或COX-2酶的活性来治疗炎症和疼痛。NSAIDs的主要治疗效果与其抑制两种酶COX-1和COX-2的活性有关，最终抑制了前列腺素的产生，发挥解热、镇痛、抗炎等治疗作用。

通常认为COX-1是生理性的、COX-2是病理性的，选择性COX-2抑制剂选择性地抑制COX-2，从而减少因过分抑制COX-1而导致的胃肠道出血事件，更好地抑制炎症反应。

上表中选择性COX-2抑制剂的艾瑞昔布（恒扬®），是NSAIDs中唯一一个中国自主原研的1.1类创新药。基于适度抑制原则开发研制，选择性抑制COX-2活性以发挥抗炎镇痛作用，但不过分地抑制COX-2，减少胃肠道出血风险同时也减少心血管事件风险。相较于非选择NSAIDs更适合既往存在胃肠道疾病史和心血管病史的患者。

艾瑞昔布亦适用于新冠病毒感染期间的头疼、肌肉骨骼疼痛患者；居家期间因骨关节炎、类风湿性关节炎、中轴型脊柱关节炎等存在急慢性疼痛症状的患者。

图4选择性COX-2抑制剂艾瑞昔布抗炎镇痛

持续炎症机制所致的慢性继发性肌肉骨骼疼痛（如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎）等疾病，NSAIDs是首选治疗药物，能够缓解疼痛、改善关节功能[6]。

一篇今年最新发表在Drug Des Devel Ther的文章[7]，提示艾瑞昔布对中轴型脊柱关节炎（axSpA）疗效明确。研究基于真实世界数据，艾瑞昔布治疗后6个月内ASDAScrp略有改善，TNFi联合艾瑞昔布可以显著改善SpA患者的多项疗效指标。改善患者疾病活动度、身体功能、炎症指标和临床缓解。

表2 非甾体类抗炎药物（NSAIDs）在骨科、风湿病、疼痛疾病中的使用推荐

小结

新冠病毒侵入机体是导致细胞因子风暴，诱发发热、疼痛，发展成重症的重要原因。NSAIDs通过抑制前列腺素的产生，发挥解热、镇痛、抗炎等治疗作用。抑制细胞因子风暴以及抑制COX-2酶的活性缓解新冠感染的肌肉关节疼痛具有积极作用、改善重症的发生具有潜在获益。

作为选择性COX-2抑制剂（如艾瑞昔布，等），是多篇关节、肌肉疼痛指南共识的推荐用药，当下就非常适用于新冠病毒感染期间的头疼、肌肉骨骼疼痛患者；居家期间因骨关节炎、类风湿性关节炎、中轴型脊柱关节炎等存在急慢性疼痛症状的患者。

鉴于选择性COX-2抑制剂能够减少胃肠道出血风险同时也减少心血管事件风险，相较于非选择NSAIDs更适合既往存在胃肠道疾病史和心血管病史的患者。

参考文献：

[1] High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature. 2021 Jun;594(7862):259-264.

[2] Decrypting the cellular and molecular intricacies associated with COVID-19-induced chronic pain. Metab. Brain Dis. 37(8), 2629–2642 (2022).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar.

[3] COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol. J. 19(1), 92 (2022).Crossref, Medline, CAS, Google Scholar

[4] Home as the new frontier for the treatment of COVID-19: the case for anti-inflammatory agents. Lancet Infect Dis.2022 Aug 25;23(1):e22-e33.

[5] 中国加速康复外科围手术期非甾体抗炎药临床应用专家共识.中华普通外科杂志,2019,34(3):283-286.

[6] 2020年《肌肉骨骼系统慢性疼痛管理专家共识》，中华骨与关节外科杂志,2020,13(1),8-16.

[7] A Real-World Study on the Effect of Imrecoxib for Patients with Axial Spondyloarthritis. Drug Des Devel Ther. 2022;16:2755-2765.

撰文 | 金晓红

编辑 | Swagpp