前沿｜昼夜失衡导致肝癌？“时钟蛋白”是肝癌治疗潜在靶点？-世界关注

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▎药明康德内容团队编辑

说起肝癌，也许很多人的第一反应是喝酒或抽烟太多，现在科学家们发现细胞内“时钟”的紊乱也会导致肝癌。在最近权威学术期刊PNAS发表的一项研究中，美国南加州大学Keck医学院的研究人员揭示了癌细胞如何劫持细胞的昼夜节律来进行生长和扩散的机制，并且他们还发现抑制关键的“时钟蛋白”可以遏制癌细胞的繁殖，阻止小鼠体内肿瘤的生长，为癌症的治疗提供了新的潜在治疗方法。

肝细胞癌（HCC）最常见的肝癌类型，它已成为全球癌症相关死亡的第三大原因。虽然化疗、手术和肝脏移植可以帮助到部分患者，但对于那些不适于这些治疗方法的人，以靶向治疗为代表的创新疗法成为了他们的新希望。为了提高靶向治疗的疗效，科学家们需要更深入地了解驱动HCC生长的分子机制，以此为新型疗法的开发奠定基础。

许多人都曾经听说过昼夜节律的概念，它与睡眠有着密切关联，保证了身体的生理过程和行为与外界的昼夜周期协调一致。现在，这个概念也延伸到了单个细胞层面。细胞在24小时内会分泌不同的蛋白质和肽分子，这种细胞的“行为模式”是由昼夜节律基因决定的，比如Bmal1和Clock，这些基因通常在癌细胞中失调或突变。研究人员发现，Bmal1和Clock编码的蛋白质在包括肝癌在内的几种癌症类型中失调，这为细胞昼夜节律紊乱参与肝癌的进展过程提供了初步的证据支持。

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在本研究中，研究人员不仅想要确定肝癌和细胞昼夜节律之间的联系，他们还想看看操纵细胞内的“时钟蛋白”是否能阻止癌细胞的生长。他们首先敲除了肝癌细胞中的Bmal1和Clock基因，这成功杀死了癌细胞并使细胞周期停滞在G2/M期，从而阻止了肿瘤生长，这些结果表明“时钟蛋白”对肝癌细胞的增殖是必要的。研究人员随后更仔细地研究了Bmal1和Clock蛋白活动背后的分子机制，分析了这些蛋白的抑制是如何改变细胞周期的阶段并导致细胞死亡。

研究结果表明，Bmal1和Clock蛋白驱动了WEE1蛋白的转录，WEE1蛋白是一种参与细胞周期调节的酶，在许多不同的癌症类型中高度表达，包括肝癌。敲除Bmal1和Clock基因降低了WEE1的表达，同时提高了另一种蛋白P21的水平，WEE1蛋白水平的下调导致细胞凋亡的激活，而P21蛋白的上调则使得细胞周期停滞在G2/M期——WEE1和P21蛋白水平的变化共同抑制了癌细胞的增殖并诱导癌细胞死亡。之后，研究人员在动物模型上对这些发现进行验证，他们将Bmal1或Clock基因被敲除的细胞、或普通的肝癌细胞（对照）注入小鼠体内，当研究人员检查小鼠肿瘤的大小时，发现对照组小鼠的肿瘤大小是缺失Bmal1基因小鼠的4倍左右，而带有缺失Clock基因细胞的小鼠几乎没有显示出疾病的迹象。根据这些结果，研究人员推测，癌细胞通过操纵时钟蛋白使得正常细胞周期失调，从而导致其不受限制地生长，而抑制调控昼夜节律的基因可以延缓肿瘤的生长。这些发现为开发以细胞节律为基础的癌症治疗提供了宝贵的概念证明。

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展望未来，研究人员将更细致地研究昼夜节律蛋白和WEE1以及其他与癌症发展有关的基因之间的关系，例如肿瘤抑制蛋白p53的编码基因，p53的突变长期以来被发现与各种癌症的风险增加相关。本文的资深作者Steve Kay博士指出，其他研究表明p53蛋白功能、DNA损伤和时钟蛋白以及WEE1蛋白活性之间存在联系。他认为深入探索这种涉及多个蛋白的共调节回路十分有意义，不仅帮助我们了解其所涉及的机制，并且有望利用这些生物标志物的组合来确定最有可能从时钟蛋白靶向治疗中获益的特定癌症患者。