合成基因线路与精准治疗｜合成生物学专家说

由生物谷、中科院基础医学与肿瘤研究所、浙江省肿瘤医院、梅斯医学联合主办的《2023合成生物学与细胞智能制造大会》即将于2023年3月24-25日隆重举办，大会将共聚前沿领域同行，围绕行业政策标准、前沿科学技术及应用、未来发展趋势及投融资等热点话题进行深入探讨，共促合成生物学技术助力我国医疗材料、生物医药等各领域的全方位发展。

叶海峰教授将作为特邀报告嘉宾出席本次大会，为与会听众带来他最新的研究成果分享。作为合成生物学领域的专家，叶海峰教授主要聚焦于针对重大代谢疾病和肿瘤的精准化、智能化的基因治疗和细胞治疗。利用合成生物学的理念和方法对细胞进行遗传学改造和重编程。重新设计、构建智能基因网络调控系统用于疾病的精准治疗。

在会议筹备期间，生物谷有幸与叶教授围绕合成生物学的发展研究展开了探讨。

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问题1：2019年，您团队研究的成果原儿茶酸作为细胞的开关已经有灵长类动物模型的试验了，可以请问目前该成果的进展程度吗？请问已经成功转化，有上市产品了吗？

叶海峰教授：我们开发的原儿茶酸调控的基因表达开关技术平台正在与美国强生公司合作。我们课题组开发一系列控制遗传学工具，这些核心控制系统可用于可控的基因编辑、基因治疗、细胞治疗等。比如CAR-T细胞治疗，类似这种需要可控的系统，我们可以提供技术服务。还有一个，比如说在生物医药工业界的生产上，需要可控的一些蛋白药物的表达生产，我们的平台技术也是可以的，因为这个小分子控制开关系统的小分子本身就是天然的很便宜，安全没有副作用。而且诱导的效率非常高，可以几百倍上千倍，所以可能会把它用到一个工业的细胞株上面去表达生产各种蛋白药物，这个是企业需要的，也是我们的优点。

问题2：另外，我们也了解到您研究的光控开关、原儿茶酸开关，有很大潜力帮助糖尿患者解决目前胰岛素注射频率高、注射起来比较“残忍”等难点。关于糖尿病的控制，诺和诺德在进博会上展示了一周一次注射的药品，或者将传统的注射器设计成注射笔的样子，以期通过加强药效长周期或来减轻患者的痛苦。您通过设计“特殊的听指挥的”细胞来帮助糖尿病患者，您可以简单谈谈您当初的初心是怎么与技术相融合的吗？

叶海峰教授：当时做的初心就是想颠覆现在糖尿病患者的打针吃药方式。有些小朋友天天带着“铅笔盒”，但那个铅笔盒并不是铅笔盒，而是个注射器。糖尿病患者每天给自己注射一针是非常痛苦的事情，而且现在很多人还是需要每天这样注射，所以我就想有没有不需要打针吃药就能够治病的方法，比如用一束光来替代打针吃药。所以，当初我们就开发了光遗传学技术，用光来控制细胞行为、基因的表达，用光来控制一个药物的表达和输出，比如说胰岛素。我们课题组现在已经在糖尿病小鼠模型上，实现了只要红光照射几分钟就能精准调控胰岛素表达实现降血糖。

问题3：能不能通过类似光遗传技术治愈糖尿病？

叶海峰教授：糖尿病需要长期治疗，有的糖尿病患者每天都得打针，这是很大负担。所以，我们目前利用光遗传学技术这个系统，不需要天天去打针，可以把具有光遗传学技术的功能细胞（即具有类胰岛细胞功能的功能细胞）进行皮下移植，这样糖尿病患者每天的用药过程可能会变成——每天进行几分钟的LED光照就行，可以减轻糖尿病患者传统的用药痛苦。我们目前研究的光遗传学技术现在非常灵敏，一两分钟就可以诱导足够的胰岛素，起到降血糖的作用，所以使用具有光遗传学技术功能细胞,糖尿病患者每天只要定时光照五分钟，比如上午、中午、晚上，就有胰岛素释放出来了，那就不需要每天打一针，至少目前在动物模型是这样的效果。我相信以后这个技术如果应用于临床的话显然是非常有希望的。

问题4：您这边计划的这个底盘细胞是什么类型的？

叶海峰教授：我们所说的底盘细胞可以是多种类型的。比如说间充质干细胞、免疫T细胞、益生菌等等。这些细胞都可以作为底盘细胞用于工程设计改造，赋予其新功能。合成生物学家可以将理性设计、组装的基因线路上载到底盘细胞中进行重编程，这样我们就获得了所谓的“定制细胞”，可用于疾病的诊断和治疗。目前大家熟知的CAR-T细胞治疗，就是一个典型的例子。

叶海峰

华东师范大学教授

叶海峰，华东师范大学二级教授、生命科学学院副院长。任教育部科技委交叉科学与未来技术专门委员会委员，中国生物工程学会理事。2007–2013 年于瑞士苏黎世联邦理工学院 (ETH Zurich)从事博士和博士后研究工作。2013年被授予 ETH Zurich 最高荣誉奖章。主要从事医学合成生物学和智能生物治疗方向。研究内容包括智能细胞药物设计构建、光遗传学工具开发、精准可控的肿瘤免疫治疗、药物工程菌设计改造等。相关研究成果以第一或通讯作者身份发表在 Science、Sci Transl Med、Sci Adv、Nat Biotech、Nat Biomed Eng、Nat Chem Bio、Nat Commu、Proc Natl Acad Sci USA等期刊。申请发明专利 20项，授权8项。

华东师范大学

医学合成生物学研究中心简介

合成生物学是在现代生物学和多学科（化学、数学、物理、工程学、信息学等）系统融合的基础上发展起来的一门新型交叉学科，正是催动原创突破和学科之间交叉融合的前沿代表，被称为继 DNA 双螺旋发现所催生的分子生物学革命和“人类基因组计划”实施所催生的基因组学革命之后的第三次生物技术革命。它不仅能为生命本质的揭示和生命过程基本规律的探索提供新思路、新策略、新手段，也将有可能革新生物技术，为人类社会发展面临的重大挑战提供全新的解决方案，从根本上变革人类的生产和生活方式，是世界强国科技战略的必争之地。

为对接国家战略需求，华东师范大学于2019 年 4 月成立医学合成生物学研究中心。中心主任由中国工程院院士、华东师范大学校长钱旭红教授亲自担任。中心致力于推动上海乃至全国医学合成生物学优势学术群的形成，全力打造我国具有特色的医学合成生物学研究团队，力争保持我国在该研究方向跻身世界前沿。中心聚焦合成基因线路和智能生物传感器设计、基因编辑与基因治疗、肿瘤免疫治疗、智能细胞机器人药物、智能生物电子药物等研究方向。

研究中心在医学合成生物学与生物治疗等研究领域的理论、方法、技术和应用各方面都取得显著成果。研发的基因线路和细胞药物用于糖尿病、痛风、肥胖等代谢性疾病和肿瘤治疗的颠覆性创新疗法正在筹备落地转化；中心在核酸药物和蛋白药物的靶向递送具备领先技术；中心对β-地中海贫血症的基因治疗、非病毒定点整合的CAR-T肿瘤免疫治疗在临床试验展现了良好效果，已达世界先进水平。