最新研究：接种三剂疫苗反而比两剂抗体低，疫苗怎么打？

根据新冠变异株的抗原图谱，奥密克戎是目前距离原始毒株最远的谱系，免疫逃逸、抗原原罪、免疫疲劳，种种效应或是目前新冠疫苗无法有效提供针对防感染保护的原因。

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撰文 |凌骏

疫情三年来，新冠病毒发生了多次变异，六百多种变种和亚变种接连产生。人们曾寄希望于大规模的自然感染，以及疫苗接种以形成广泛的抗感染保护，但一种被称为“免疫印记”的过程可能会限制群体免疫的形成。

根据1月25日期刊Cell Research发表的一项来自中国多家机构的最新研究，被奥密克戎BA.2突破性感染后，相比于此前接种两剂灭活疫苗，接种三剂灭活疫苗的感染者对奥密克戎BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体水平反而更低。

研究指出，这可能是因为“抗原原罪”，即“免疫印记”的影响。依据该理论，若此前接触了新冠原始毒株或对应疫苗，此后又被其他变异株突破性感染，免疫系统会优先激活针对原始毒株的免疫反应，针对新毒株特定抗体的比例随之下降。

病毒学专家常荣山对“医学界”分析，这不能简单总结为“不打疫苗反而更好”，但提示应改进疫苗策略，优先选用含有新变异株的多价新冠疫苗，其中以蛋白片段或mRNA序列设计的疫苗才能降低“免疫印记”对未来变异株的对冲效果，否则现有疫苗的保护效率还将继续下降。

三针疫苗中和抗体水平更低

本次研究中，来自上海市免疫学研究所、上海交通大学医学院附属第九人民医院等多机构的学者收集了135份BA.2突破性感染者的血清样本，他们感染于2022年3月至6月上海疫情期间，其中24人未接种过疫苗，其余55人和56人分别接种了两剂和三剂灭活疫苗。

血清的平均收集时间为突破性感染后9天，在假病毒中和试验中，三剂灭活疫苗组有更高比例的人具有高水平抗原始毒株中和抗体。但针对奥密克戎突变株，这一比例反而低于两剂疫苗接种组。

绘制的中和抗体滴度结果类似，三剂疫苗组中针对原始毒株的中和抗体滴度略高于两剂疫苗组，但针对BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体滴度却显著下降。

试验还发现，同样是发生BA.2突破性感染，三剂灭活疫苗组中，血清针对原始毒株的中和抗体水平平均是未接种组的2.74倍，但对BA.2、BA.4和BA.5的水平却没有显著差异，分别是0.87、0.95和1.11倍，而两剂疫苗组则分别为1.6、1.64和1.81倍。

考虑到年龄、感染后的严重程度都可能影响中和抗体水平，研究人员对此进行了分析，发现“三剂组”抗奥密克戎中和抗体水平更低，并不是因为该组患者症状更为轻微。

“抗原原罪”意味着什么？

这不是国内学者第一次报道有关新冠病毒“抗原原罪”的研究。

去年6月，来自北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）的谢晓亮/曹云龙课题组在《自然》发表研究，发现灭活疫苗接种后再被 BA.1突破性感染，主要引发了原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，很难产生特异性针对 BA.1的中和抗体。

类似现象也出现在部分关于mRNA疫苗的小样本研究中。去年10月，来自美国和以色列的学者分别在预印本平台发文，对比使用初代mRNA疫苗，用最新含有BA.4/BA.5的双价mRNA疫苗进行加强后，血清中奥密克戎亚型中和抗体水平的提升，并不如预期的那么高。

“过去与病毒或原始疫苗接触，似乎会影响、甚至抑制人体对双价疫苗的反应。”1月12日，《大西洋月刊》发表评论，芝加哥大学免疫学家Katelyn Gostic认为，“抗原原罪”是重复感染的重要原因。

新冠变异株极强的免疫逃逸能力也加剧了“抗原原罪”的影响。“流感病毒同样存在这种现象，但不同年份流行株的免疫逃逸能力弱于当下的新冠病毒，因此每年微调的流感多价疫苗还能够起到较好的预防效果。”常荣山对“医学界”表示。

而根据新冠变异株的抗原图谱，奥密克戎是目前距离原始毒株最远的谱系，“更别提反复接种加强针，可能还会出现免疫疲劳现象。”常荣山说，这也是目前新冠疫苗无法有效提供针对性防感染保护的原因之一。

但常荣山同样强调，“‘抗原原罪’不能简单理解为，可以不必接种任何不匹配当下毒株的疫苗。”“抗原原罪”意味着宿主免疫系统会带着初次接触病毒时所留下的印记，应此难以抵抗发生免疫逃逸的同种病毒新变异株。对于登革热病毒感染来说，“抗原原罪”是有害的，而对于流感病毒，它可能在某些情况下有所帮助，而在其他情况下可能会阻碍免疫力。

其在新冠病毒中到底造成了多大影响？目前在人体中难以量化研究。但根据各类真实世界数据，新冠病毒还未能进化到能逃离疫苗提供的对重症、死亡的保护。

在前述研究中，尽管可能出现了“抗原原罪”，但“三剂组”和“两剂组”感染者病情都较轻，未接种疫苗组则有1/3的人出现了严重的临床症状。“短期内接种过新冠疫苗的人，遭遇感染时免疫反应激活得更为迅速，即便存在一定比例的‘印记’，或多或少对新毒株也有一定的交叉保护作用。”常荣山称。

如何改进疫苗接种策略

“人们现在对新冠病毒有不同的‘免疫印记’反应，这取决于接种了什么疫苗，打了多少剂，以及他们过去感染过什么变种病毒。‘印记’因你生活的地点、接种了什么疫苗而不同，也决定了随后的免疫反应。”2022年8月23日，伦敦帝国理工学院免疫学和呼吸医学教授Rosemary Boyton在接受《华盛顿邮报》采访时表示。

不同的流行毒株、免疫逃逸、免疫疲劳、抗原原罪......目前，学界试图探索出更为“广谱”的免疫接种策略，以最大程度适用于复杂的新冠感染情况。

对于国内来说，由于本轮全国疫情感染高峰刚过去不久，曹云龙此前在接受《人物》采访时称，对于已经感染并康复的人士，短期内无需接种疫苗加强针。常荣山则认为，这一间隔大概在3-4个月左右。

“对于此前已经接种过灭活疫苗的人，后续不建议再使用相同疫苗进行接种。”常荣山说，“相比于再次接种‘全病毒’疫苗，即便依旧是原始型疫苗，通过异源加强，并使用以‘抗原片段’为主的亚单位疫苗，能抵消部分‘免疫印记’带来的负面效应。”

从长远来看，多价新冠疫苗是更好的选择。包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗在内，多款国产含有奥密克戎毒株的多价新冠疫苗临床试验正在积极推动之中。

在海外，1月26日，美国FDA专家咨询委员会以21:0全票通过了更新新冠疫苗接种方案的提案，疫苗接种计划将被最大程度简化，无论是初级接种还是加强针，二价奥密克戎/原始毒株mRNA新冠疫苗都将彻底取代原始型疫苗。

根据1月25日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的超600万人研究，相比用单价原始型疫苗进行加强，二价mRNA疫苗对防住院和重症的保护效力提升了36.9%。

与此同时，委员会对未来疫苗中是否还要加入原始毒株组分进行了讨论，但尚未有确切证据给出定论。

常荣山支持加入原始毒株。“目前我们无法精确预测未来毒株的变异趋势，由于‘免疫印记’的存在，原始毒株“相对稳定”的保守抗原，比如N蛋白，能够提升覆盖不同毒株的广谱抗性，而奥密克戎组分则提供更强的特异性体液中和抗体。”

此外，在研发更为“通用型”的新冠疫苗上，前述论文指出，未来规划疫苗策略时应谨慎对待“免疫印记”，针对新冠病毒S蛋白S2亚基保守融合肽的疫苗，有望将成为未来研究的重要方向。

责编：田栋梁

校对：臧恒佳

编辑：赵 静