预防效果不佳，新冠疫苗的缺陷曝光，未来如何应对？-当前信息
强迫症式太长不看版：
(资料图)
摘要：对预防“感染”效果不佳、IgG4的比例不断上升、抗原原罪已基本被证实、自然变异和免疫压力筛选的矛盾从未消失……尽管新冠疫苗存在这么多的「负面」问题，那我们是否仍需要接种新冠疫苗？未来的新冠疫苗应该是什么样的？除了疫苗外我们还有什么？
这是一个很大的话题，写之前也想了几版或振奋人心或令人沮丧的开场模式，无奈我没有《流浪地球》剧组的煽情能力，所以平平淡淡的用一席废话开场，希望大家也能平平淡淡地看完这篇文章，不带有情感色彩。
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接下来，就是很多和新冠疫苗有关的消极信息，这些信息无论是否接受，我们都必须面对。
1
预防「感染」效果不佳
对新冠疫苗有效性的否定，最有用的一句话莫过于「要是疫苗真的有用，怎么还那么多人感染」。
尽管这句话完全否定了对有症状感染，尤其是对预防住院病例、重症病例以及死亡病例的有效性，但不能否认理想的疫苗应该既能提供「对发病的保护」也应该提供「对感染的保护」。
对疫苗的信心，其实最早应该来自国外基于mRNA平台的疫苗研究，以及国内一些对灭活疫苗的「过度描述」。
早期信使核糖核酸（mRNA）疫苗对「感染」的有效性（保护效力）高达95%，而其他海外疫苗的保护效力分别是66.5%（Ad26腺病毒）、72.3（ChAd-Y25腺病毒）、80.6%（灭活-印度）[1]；而国内对于灭活疫苗的有效性早期被新闻描述为「无一感染」，而后的三期临床研究也打破了这一说法[2,3]。
图源：参考文献1
这些，都导致了人们对各种新冠疫苗预防「感染」的有效性的期待。
然而事实呢？包括95%在内的相关数据实际上是新冠疫苗对包括「有症状感染」或「无症状感染」的总体有效性（VEsym），而国内的疫苗在三期临床研究中采用了VEsym作为有效性指标，但大部分研发单位都发布了达到了世界卫生组织50%的要求的研究结果（无论同源接种还是异源加强）[4-8]。
对于「无症状感染」，早期仅有基于Ad26和ChAd-Y25给出了针对无症状感染的有效性（VEasym），分别为14.6%（95% CI, -12.1 - 34.9）和65.5%（95% CI, 39.9 - 81.1）[9,10]，而后在不同毒株流行期间的随机对照研究或队列研究证实不同新冠疫苗在不同时期接种1剂mRNA疫苗后对「无症状感染」的VE范围为36%-79%[11]，甚至有研究者认为mRNA疫苗对无症状感染高达90%的有效性能够持续长达7个月之久[12]。
从数据来看，持久性非常理想，不是吗？
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然而，这一切仅停留在奥密克戎（Omicron，ο）变异株出现之前。
当Omicron来袭后，各种新冠疫苗的必须面对的现实就是：对包括「有症状感染」和「无症状感染」在内的「任何感染」都大打折扣——不仅要面对预防感染短期有效性降低的挑战，更要接受随着时间推移对感染有效性还会持续下降的现实。
不同新冠疫苗在Omicron时期的有效性[13,14]
不过，感谢新冠病毒给我们留了一条活路：无论是免疫接种还是免疫和感染均有的「杂合免疫」（hybrid immunity）均能提供高效且相对衰减缓慢的对预防重症的有效性——尽管突破感染和再感染风险仍然存在。
或许在未来，每一个人都不可避免感染——甚至再感染——新冠病毒，而疫苗的作用仅能退而求其次，把重心和定位放在提供高效对重症和死亡上了。
2
不可忽视的再感染风险
当疫苗已经难以抵挡「感染」，那么就不得不接受被新冠病毒感染的结果，这时我们都会听到两种很强烈的声音：
1.阳过之后就不会再阳了。
2.感染过一次新冠病毒后以后症状越来越轻。
事实上，第一种说法早在2020年就已经被否定了，当时最早发现核酸已经「转阴」的患者有16.04%出现了「复阳」[15]，而后在2021年的一项回顾性研究也发现，「复阳」并非个案[16]。
当然，「复阳」并不能证明是再次感染了新冠病毒[17]，而在相关研究发布后国内卫生部门也快速针对此类现象予以回应，表示复阳人群传染风险很低，但仍存在传染性。
当我们因为「复阳」风险不高、且暂时没发现会感染两次新冠病毒而松一口气时，全球首例「再感染」的病例又将人们的心提到了嗓子眼儿——这意味着，想单纯通过感染塑造出「群体免疫」屏障的可能性越来越低。
而起初，很多人理想的认为，通过新冠疫苗可以塑造由「免疫接种」塑造的群体免疫，然而却被新冠病毒击破了；而另一些人认为，就像感染一次就能终身免疫的水痘或麻疹一样，依靠「感染」塑造的群体免疫是坚不可摧的，但同样被现实击破了。
2020年10月在《柳叶刀》杂志发布的一篇文章提到，一名美国男子分别在4月和5月两次感染了新冠病毒，这也是全球首个被正式记录的「再感染」病例；不仅如此，这名男子出现「再感染」后，症状甚至要比首次感染更加严重[18]。
「再感染」病例的疾病特征[19]
再之后的故事就变得顺理成章起来，「再感染」病例于中国香港特区、比利时、厄瓜多尔等地陆续被报道[19]。而后的多项研究发现，不仅「再感染」可能发生在首次感染的一个月内，也可能出现在半年后，只不过相对来说比例较低[20-24]。
而从严重程度来看，越来越多的证据表明，人群「再感染」的严重程度要较首次感染轻[25-27]，但这并不意味着「再感染」就没有风险。
美国一项针对退伍军人的研究发现，「再感染」同样存在严重并发症的风险[28]，并且相较于「未发生再感染」或「发生再感染但无需就诊的患者」相比，并发症风险显著增高（很多人却把这项研究曲解为再感染比首次感染的风险更高）。
另外，一些结果也提示，对于有合并症的人群，其出现严重「再感染」的可能性较无合并症的健康成年人更高[29-31]，因此对于有合并症的人群而言，即便感染过新冠病毒，也同样存在再次感染甚至严重感染的风险。
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那既完成疫苗接种，又被感染过，从而形成的「杂合免疫」又当如何呢？
疫苗赋予的免疫力不足以抵抗病毒再次感染，自然感染的免疫力也不够同时还有患病风险，两者结合后的「杂合免疫」是否能带来可靠的防护呢？
图片来自[32]
在一项发表在预印本网站medRxiv的文章[32]中提到，截至2022年11月9日，美国已有约94%的人感染过至少1次新冠病毒，91.8%的人还是接种过疫苗后出现的「再感染」，也就是「杂合免疫」。
而在2021年12月，已获得杂合免疫的人群占比为36.2%。
那杂合免疫的效果如何呢？其实，「杂合免疫」确实为不同群体带来了较单纯的疫苗接种更高的抗体水平[33-35]，但同样无法阻止「再感染」的出现[32]。
除此之外，就像《柳叶刀-感染病》的一篇文章所说的——感染即伴随着风险[36]。
因此，寄希望于通过「杂合免疫」免疫反复加强，也同样是反复将机体置身于风险当中——遗憾的是「杂合免疫」的概念就是这样被滥用的，很多人的心中都认为打过疫苗后就可以随意的自然感染了。
而面对可能永远伴随人类的的重复感染风险，人们能做的，就是借助这些经验进行新一代疫苗的设计和交付[37]，让感染与健康之间隔着一道越来越难以打开的「疫苗之门」。
3
新冠病毒的变异与逃逸
下一代疫苗是什么样的？没人说得清，因为我们还没找到最佳的选择。
或许有人说，新冠病毒在变，那我们的新冠疫苗也像流感疫苗一样持续更新不就行了？
当然，这是一种非常理想且值得推进的做法——毕竟在流感疫苗上我们已经取得了一系列经验，每年疫苗研制单位都会获得建议的毒株制备更新的流感疫苗[38]。
但是，新冠病毒的变异以及在流行过程中更迭的速度有多快，或许很少有人能真正意识到。
新冠病毒变异株趋势[39]
在2021年，德尔塔（Delta，δ）变异株曾引发极大地关注——其棘突蛋白（S蛋白） 出现T478K、P681R和L452R突变[40]。
然而对于新冠疫苗，我们是否能“追上”、“预测”、“持续有效”，没人能说的准。当然，也并非没有研发机构采用变异株疫苗——甚至多价变异株疫苗——的方式。
当包括Alpha/Beta、Delta/Omicron BA.5、WT/Omicron BA.1，以及Omicron BA.4/BA.5的双价疫苗研究发表后，数据显示较基于原始毒株制备的新冠疫苗具有更好的免疫反应[41-44]，这也为推进变异株疫苗研究和应用带来了很大鼓舞。
然而，在新冠病毒——尤其是奥密克戎变异株——的各种新变异株出现后，一些看似激动人心的数据似乎逐渐变得不再激动人心。
由于体液免疫水平上升优先，在针对变异株的双价疫苗上市后就有专家认为双价mRNA疫苗带来的较原始毒株疫苗的体液免疫提升也不太可能具有临床意义[45]，而从免疫原性上来看，无论单价、双价、加强免疫、杂合免疫对一些Omicron变异株都非常有效，但当Omicron XBB到来后，体液免疫水平则出现了数十倍下降[46-48]。
图片出自参考文献[48]
新冠病毒带来的冲击甚至远不止挑战了疫苗的有效性，就连曾经被寄予厚望的治疗或预防性单克隆抗体制品对病毒的抑制活性都出现严重下降[49]。据美国食品药品监督管理局（FDA）信息，唯一获得紧急使用授权的预防性单克隆抗体由于不能有效预防Omicron新的变异株感染，因此被撤回紧急使用[50,51]。然而，体液免疫水平并不能反映疫苗的有效性，在此前的研究中发现T细胞免疫在对机体的保护中具有很重要的地位[52,53]，除此之外，真实世界数据也表明，基于变异株制备的双价新冠疫苗较基于原始毒株制备的单价疫苗在面对新的变异株时具有更好的有效性[54,55]。数据显示，美国采用双价新冠疫苗作为第3或4剂接种后，预防BA.5/BQ.1/BQ.1.1所致住院保护力为58.7%，预防住院死亡总体保护力为61.8%；而单价疫苗作为第3或4剂预防BA.5/BQ.1/BQ.1.1所致住院保护力为25.2%，预防住院死亡总体保护力为24.9%。还记得之前说的早期对「各种感染」的有效性吗？是的，95%。而这时，即便是双价变异株疫苗，也已经达不到这个数字了。这个时候，似乎需要一种新的、广谱的、抗体水平更高的、持久性更好的新冠疫苗出现。恰巧就在这时，一种被自媒体平台老板亲自点赞的「纳米颗粒疫苗」应运而生。
基于铁蛋白制备的纳米颗粒疫苗研究[56]
研究者们采用新冠病毒的主要抗原棘突蛋白（S蛋白）的全长胞外域（S-Fer）或C末端70个氨基酸残基缺失（SΔC-Fer）与幽门螺旋杆菌铁蛋白结合形成的纳米颗粒制备成疫苗可以让小鼠产生广谱、高水平的抗体以抵御新冠病毒，并且有良好的持久性[57]。
然而，这种疫苗暂时仍停留在动物试验阶段，同时这种疫苗也只是向「提供至少对新冠病毒1年有效保护」迈进了一小步而已。
面对各种新冠病毒变异株，或许除了比流感疫苗更高频率的更新疫苗成分外，我们仍没有找到长期的解决方案。
随着新冠病毒不断变异，疫苗的免疫原性、有效性出现下降或许能靠疫苗更新应对，但至今仍找不到足够好的「广谱疫苗」，或许更好的方法是增加接种新冠疫苗的次数？
4
抗原原罪与有害的IgG4
有一个好消息是：每一次接种疫苗或感染都能再次刺激免疫反应，从而提高对新冠病毒的抵抗力。因此面对新冠病毒，翻来覆去多打几次疫苗不就行了？
但或许，你也听说过一个词：「抗原原罪」。
「抗原原罪」（Original Antigenic Sin）也称之为「霍金斯现象」（Hoskins effect）[58]。这种现象简单来说就是在初次获得免疫后，之后同类但略有不同的病原体（或疫苗抗原）再次入侵机体后机体会优先消耗最初的免疫记忆所产生的免疫反应，而不是调动新的免疫反应来应对病原体，最终导致免疫反应下降，甚至无法产生足够应对同类抗原的有效保护。
简单点就是：既往感染或打完疫苗以后，再遇到出现「微小改变的病毒」时，以前的记忆B细胞产生的抗体既不能干掉病毒，又耽误了新的B细胞产生新的有效抗体——就是免疫记忆在帮倒忙[59]。
在新冠来袭之前，包括流感、登革热、博卡病毒感染、人乳头瘤病毒感染、人免疫缺陷病毒感染等[60-63]都发现了「抗原原罪」现象，很不幸的是，新冠也出现了同类情况，甚至已经在新冠感染和新冠疫苗中得以显现。
在新冠疫苗应用过程中，尽管相关的研究信息不多，但确实出现可能与「抗原原罪」有关的免疫反应现象，并且不止是一种技术平台的新冠疫苗出现过[64,65]
第四剂疫苗与第三剂比没有显著提高体液免疫水平[66]
多剂次疫苗接种的缺点不仅体现在抗体水平方面，还体现在抗体质量层面。
有研究发现，接种加强剂次新冠疫苗可以提高针对新冠病毒的抗体谱广度，这也有助于帮助机体抵御包括Omicron变异株在内的不同新冠病毒毒株[67]，但正如上文所说，即便接种3剂甚至4剂疫苗都无法诱导足够理想的对变异株的体液免疫反应。
更糟糕的是，有一类被称之为IgG4的抗体也越来越值得关注。
抗体的主要作用在免疫调节和对抗病原体上[68]，但在对完成3剂新冠疫苗人群的研究中发现，在整个B细胞库中，IgG4转化的B细胞比例的中位数从第2剂后的1.3%（IQR 0.9–2.2%）提升到14.4%（IQR 6.7–18.1%）[69]。
为何要关注占比越来越高的IgG4？因为它与抗体介导抗体依赖性细胞吞噬作用和补体沉积的能力降低有关，甚至在此前巴西的研究中发现高水平的IgG4与感染新冠病毒后更严重的后果相关[70]。
因此有人担心，反复接种新冠疫苗后产生的高水平IgG4会提高再次感染的严重后果。
好在，现在并没有发现过此类问题。
5
预防新冠，路在何方
新冠病毒可以说是自然界给医学界出的一道极端难题——
快速打脸：当人类做出了疫苗，病毒变异会让疫苗对感染有效性降低；
虚假示弱：即便看似变异后致病力降低，但传染性的提高却没有降低疾病负担；
道高一尺魔高一丈：当通过科技更新疫苗后，病毒的变异速度却让新的疫苗也自惭形秽；
潜在危害：「抗原原罪」、「IgG4」的存在也随时提醒着人们不能靠单一方式解决问题。
或许这些信息非常消极，会给人一种人类无法抵抗新冠侵害的想法，甚至认为新冠疫苗接种已经没有意义了。
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但，并非如此。
尽管「理论上的坏消息」很多，但「真实情况的好消息」不少。
一方面是，我们仍然可以通过传统的方法（非药物干预措施）降低感染新冠病毒的风险，包括规范佩戴口罩[71,72]、注意手卫生[73,74]、进行室内通风[75]、保障营养摄入[76]等。
另一方面，即便存在新冠病毒抗体对变异株的中和活性降低，但在真实世界中无论传统还是新的技术平台研制的新冠疫苗都是有效的，尤其是对重症和死亡的保护[77-80]。
同时，刚才提到的很多所谓疫苗的「负面消息」目前仍停留在「理论」上，虽然理论已经印证了一些疫苗可能存在的不足甚至风险，但这些都没有得到「事实」的印证。
就像很多人认为抗体达到「保护水平」才会有效一样，理论上确实如此，但实际上免疫反应并不是仅通过抗体完成的。
因此未来疫苗应用的发展方向就非常明确了：改进疫苗抗原类别[81]、改进疫苗设计思路、改变疫苗免疫策略[69]、改变信息管理方式（对疫苗谣言进行管控）。
单克隆抗体小鼠滴鼻后体内分布情况[82]
除了疫苗外，目前多个研发机构也在积极推进广谱单克隆抗体[83-86]的研发，并且改善给药途径让相关制品的依从性更好，从而通过广谱抗体解决病毒逃逸突变和免疫压力筛选的问题。
那现在能做什么呢？就三点：
注意防护，接种疫苗，规范治疗。
虽然简单，做到却很难。
愿天下无疫
丸
免责声明：本文为个人兴趣创作，仅为让更多普通人对疫苗有更加清晰的认识，内容观点不代表任何组织、单位、机构，未接受任何形式赞助，所有配图源自研究论文或已付费购买个人使用权限，如果内容有误，大家多做自我批评（不是）。
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